[发明专利]一种氟维司群有关物质E的合成方法

说明书

本发明公开了一种的氟维司群有关物质E的合成方法，包括以下步骤:式Ⅱ所示结构的化合物发生脱氢反应生成式Ⅲ所示结构的化合物；式Ⅲ所示结构的化合物的甾体母核芳香化生成式Ⅳ所示结构的化合物；式Ⅳ所示结构的化合物在碱性条件下发生水解反应脱去乙酰基生成式Ⅴ所示结构的化合物；式Ⅴ所示结构的化合物在氧化剂的作用下反应生成式Ⅰ结构式所示的化合物。本发明合成方法以价格低廉的氟维司群原料药合成关键中间体化合物Ⅱ为起始原料合成氟维司群有关物质E，降低了有关物质E的合成成本，路线工艺短，操作简便，同时通过改进脱氢反应的条件，提高了反应的总收率，为氟维司群原料药质量的控制提供了廉价、易得的杂质对照品。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种氟维司群有关物质E的合成方法。

背景技术

氟维司群(Fulvestrant)首先由阿斯利康公司开发成功，2002年获得美国FDA批准，商品名称为Faslodex，用于抗雌激素疗法治疗无效、病情进展、雌激素受体呈阳性的绝经后转移性晚期乳腺癌治疗。

氟维司群(Fulvestrant)化学名称为：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇(化合物2)，分子式C₃₂H₄₇F₅O₃S，分子量606.77，其结构式如下式Ⅵ所示：

目前，原研厂家阿斯利康的合成氟维司群的路线公开在专利CN01820270中，具体的路线如Scheme 1：

其中有关物质E是在制备式Ⅶ所示结构化合物的过程中，溴化亚铜脱去了6,7位的氢而引起的杂质。有关物质E带入成品中后需要多次重结晶纯化才能达到合格要求，严重影响成品的质量和成本。有关物质的存在直接关系到药品的质量和安全性，而目前有关物质E的合成方法只在中国专利申请CN107474095A中有报道，其以式Ⅷ所示结构的化合物为起始原料，经过还原、脱保护、消除和氧化反应得到有关物质E，其具体路线如Scheme 2：

上述方法中涉及的起始原料化合物Ⅷ可以通过专利WO2009/039700A1的合成方法制备，以雌二醇为原料制备得到样品，化合物Ⅷ的制备方法如Scheme 3：

但是经分析上述合成化合物Ⅷ的方法可知，化合物Ⅷ需要从雌二醇开始经过上保护、硼烷化氧化、氧化和亲和取代共4步共价键反应。且化合物Ⅸ的合成实际上为3步反应(需要使用LDA做碱拔氢、硼酸酯化和氧化)，反应温度需要控制在-78℃，整个反应需要严格做到无水无氧。因此造成起始原料化合物Ⅷ的获得极其困难，且目前市场上无法低成本的购得化合物Ⅷ，其毫克级别价格甚至高于有关物质E的价格。且鉴于有关物质E已经定入欧洲药典和美国药典中，氟维司群的有关物质研究必须含有有关物质E，而目前采购有关物质E对照品价格昂贵，且无法满足氟维司群中有关物质E的定性、定量研究。因此开发一条行之有效、成本低廉、能够放大制备有关物质E的合成路线迫在眉睫。

发明内容

本发明旨在提供一种氟维司群有关物质E的合成方法及其应用。该合成路线相较于现有合成路线具有成本低廉，路线短，收率高，操作简便的优点。

为了实现上述发明目的，本发明采用以下解决技术方案：一种如式Ⅰ结构式所示的氟维司群有关物质E的合成方法，包括以下步骤:

步骤1)：式Ⅱ所示结构的化合物发生脱氢反应生成式Ⅲ所示结构的化合物；

步骤2)：式Ⅲ所示结构的化合物的甾体母核芳香化生成式Ⅳ所示结构的化合物；

步骤3)：式Ⅳ所示结构的化合物在碱性条件下发生水解反应脱去乙酰基生成式Ⅴ所示结构的化合物；