[发明专利]一种阿瑞匹坦中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，属于化学合成技术领域。本发明通过将(2R)‑2‑[(1R)‑1‑[3,5‑双(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3‑溴吗啉经Suzuki偶联反应得到(2R,3S)‑2‑[(1R)‑1‑[3,5‑双(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3‑(4‑氟苯基)吗啉，再将其与盐酸反应得到阿瑞匹坦中间体——(2R,3S)‑2‑[(1R)‑1‑[3,5‑双(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3‑(4‑氟苯基)吗啉盐酸盐。本发明在制备过程中无需控制环境湿度和含氧量，也无需加氢，操作更加安全简便，易于工业化放大生产，反应过程副产物少，由得到的关键中间体Ⅰ制备得到的阿瑞匹坦纯度更高。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种药物中间体的制备方法，尤其涉 及一种NK-1受体阻滞剂阿瑞匹坦中间体的制备方法。

背景技术

阿瑞匹坦是由德国默克公司(Merck Drugs&Biotechnology)开发的第一个 NK-1受体阻滞剂，对大脑中的NK-1受体具有选择性和高亲和性，而对NK-2 和NK-3受体亲和性很低，主要用于治疗化疗药物引起的恶心呕吐，已于2003 年3月27日被FDA批准上市，现已在北美、欧洲、韩国、香港等多个国家和 地区上市，销售额逐年快速增长。

阿瑞匹坦化学名为5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧 基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮，其化学结构如 下所示：

关于阿瑞匹坦的合成方法，已有不少文献和专利进行了报道，主要有两种 方法：一种是如专利CN1293077C中公开的方法，以含有三个手性中心的吗啉 衍生物(中间体Ⅰ)为母核，氯胺基腙作为侧链进行缩合再环合生成阿瑞匹坦； 另一种是如专利CN1131864C中公开的方法，以含有三个手性中心的吗啉衍生 物(中间体Ⅰ)为母核，3-氯甲基-1,2,4-三氮唑-5-酮作为侧链直接缩合生成阿瑞 匹坦。以上各种方法均用到了一种含有三个手性中心的吗啉衍生物(中间体Ⅰ)， 该化合物的化学名称：(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟 苯基)吗啉盐酸盐，具体化学结构式为：

目前制备中间体Ⅰ(即化合物Ⅰ)主要依据文献J.AM.CHEM.S0C.2003,125, 2129-2135和Organic Process Research&Development2006,10,109-117中报道的 方法，以对溴氟苯为初始原料制成格式试剂，再与化合物Ⅳ反应，其产物化合 物Ⅴ经催化氢化反应后用盐酸成盐得到关键中间体Ⅰ，具体反应式如下：

上述工艺过程采用一锅法的连续操作方式，生成化合物Ⅴ后不经分离纯化 直接制备关键中间体Ⅰ，实际操作中存在以下缺点：(1)格氏反应需要严格的 无水无氧操作，不利于生产放大；(2)加氢工艺中使用了对甲基苯磺酸作为pH 调节剂，反应过程中容易生成磺酸酯类潜在遗传毒性杂质，需要对反应及产物 进行严格控制，且加氢过程安全性差，不利于药厂生产；(3)该工艺中间体化 合物Ⅴ的稳定性差，即使采用一锅法的连续操作方式也不可避免过多的杂质生 成，从而影响产品纯度；(4)在放大试验中，生成中间体Ⅰ的脱氟杂质的比例 增大，在制备阿瑞匹坦的过程中该杂质会生成相应的脱氟杂质副产物，并且难以去除。

发明内容

为了克服现有技术的上述缺点与不足，本发明的目的在于提供一种阿瑞匹 坦中间体的制备方法，以解决制备关键中间体Ⅰ需严格的无水无氧操作而不利 于生产放大的问题，且制备过程无需加氢，操作更加安全简便，反应过程副产 物少，由得到的关键中间体Ⅰ制备得到的阿瑞匹坦纯度更高，适合工业化生产。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种阿瑞匹坦中间体的制备 方法包括以下步骤：