[发明专利]一种阿瑞匹坦中间体的制备方法

权利要求书

1.一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：

(1)由结构式(Ⅱ)所示的化合物(2R)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-溴吗啉经Suzuki偶联反应得到结构式(Ⅲ)所示的化合物(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉：

(2)由结构式(Ⅲ)所示的化合物与盐酸反应得到结构式(Ⅰ)所示的化合物(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐：

其中，所述结构式(Ⅰ)所示的化合物为所述阿瑞匹坦中间体。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤(1)中，通过先将所述结构式(Ⅱ)所示的化合物、4-氟苯硼酸、碱液和有机溶剂A混合均匀，再加入催化剂进行搅拌加热反应，反应结束后依次经降温、固液分离、静置得到分层的液体，取所述分层的液体的上层有机相先用饱和食盐水洗涤再浓缩，得到所述结构式(Ⅲ)所示的化合物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述碱液为饱和碳酸钠水溶液；所述有机溶剂A为甲苯；所述催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、二氯二氨钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯中的至少一种。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述结构式(Ⅱ)所示的化合物与所述4-氟苯硼酸的摩尔比为1:1-1.5；所述碱液体积与所述结构式(Ⅱ)所示的化合物质量的比例为10-20mL:1g；所述有机溶剂A与所述碱液的体积比为1.5-3:1；所述催化剂与所述结构式(Ⅱ)所示的化合物的质量比为1:80-120。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述结构式(Ⅱ)所示的化合物与所述4-氟苯硼酸的摩尔比为1:1.1-1.2；所述碱液体积与所述结构式(Ⅱ)所示的化合物质量的比例为13-15mL:1g；所述有机溶剂A与所述碱液的体积比为1.8-2:1；所述催化剂与所述结构式(Ⅱ)所示的化合物的质量比为1:100-110。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂A与所述饱和食盐水的体积比为1.5-3:1；优选地，所述有机溶剂A与所述饱和食盐水的体积比为1.8-2:1。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤(1)中，反应时间为5-15h，反应温度为80-100℃；优选地，反应时间为8-12h，反应温度为95-100℃。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤(2)中，通过先将所述结构式(Ⅲ)所示的化合物溶于有机溶剂B中，再加入盐酸调节pH值至1-2，然后经浓缩、降温，得到所述结构式(Ⅰ)所示的化合物。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂B为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲基异丁基酮中的至少一种，所述盐酸的质量浓度为20％-38％；优选地，所述有机溶剂B为甲基异丁基酮。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂B体积与所述结构式(Ⅲ)所示的化合物质量的比例为10-20mL:1g；优选地，所述有机溶剂B体积与所述结构式(Ⅲ)所示的化合物质量的比例为13-15mL:1g。