[发明专利]一种抗肿瘤类药物替加氟的制备方法

说明书

本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种抗肿瘤类药物替加氟的制备方法。本发明制备替加氟的方法包括：以5‑氟尿嘧啶为原料与4‑羰基丁酸在催化剂作用下“一锅法”得替加氟。整个工艺过程中间体不需要分离直接进行下一步反应，原料简单易得、操作简便、反应条件温和、对环境也不会造成污染，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种抗肿瘤类药物替加氟的制备方法。

背景技术

本发明涉及的化合物是替加氟(又名Tegafur、Ftorafur、FT207)，化学名：1-(四氢-2-呋喃基)-5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，是嘧啶类抗癌药之一，它是5-氟尿嘧啶的前体药物，对多数实体瘤有抑制作用，结构式如下：

替加氟是5-氟尿嘧啶的一种衍生物，由前苏联的希勒(Hiller)于1967年首次合成，并于1974年在日本上市，我国于1979年由山东济南制药厂研制成功。替加氟的抗癌谱及疗效与5-氟尿嘧啶相似，当替加氟口服进入体内后，首先在肝脏P₄₅₀活化酶的催化下转变成5-氟尿嘧啶，之后除10％左右进入肠道并在乳清酸核糖转移酶(ORTC)催化下发生磷酸化外，其余90％左右在肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的催化下，循5-氟尿嘧啶的途径转变成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)两个活性产物，在体内能干扰阻断DNA、RNA及蛋白质的生物合成，从而产生抗癌作用，其化疗指数为5-氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为5-氟尿嘧啶的1/4～1/7。与5-氟尿嘧啶不同，替加氟为脂溶性，口服吸收好，能够在血液中长时间保持较高浓度，容易通过血脑屏障，所以替加氟被广泛地应用到癌症患者的化疗中。临床主要用于治疗消化道肿瘤，如胃癌、直肠癌、胰腺癌、肝癌，亦可用于乳腺癌，国内上市的制剂剂型主要有注射液和口服制剂。

中国专利申请CN103159746A及美国专利US4174446公开了一种工业化生产替加氟的方法，是通过5-氟尿嘧啶与2,3-二氢呋喃在增加添加剂(如Lewis酸，有机质子酸，胺盐等)的条件下，于150～180℃的高温及高压下反应所得，但该方法反应时间较长，需要加热加压，对设备有较高的要求，并且收率偏低；此外由于2,3-二氢呋喃价格较高，使得该工艺生产成本较高。

另一种合成替加氟的策略则是采用对两个起始原料分别进行预衍生化处理的方法。目前已知的方法是使用5-氟尿嘧啶的汞盐或银盐(英国专利BP1168391)，2,4-双(烷基硅基)-5-氟尿嘧啶(日本专利JP-53-135989，美国专利US4024143A，中国专利申请CN106397416B等)，2,4-双(三烷基锡基)-5-氟尿嘧啶(德国专利DE2648239，日本专利JP-53-137973)作为提供5-氟尿嘧啶部分的反应物。如上所述的制备工艺中均在一定程度上存在基团保护反应操作复杂、条件苛刻等技术难点或技术缺陷，如分别用保护基团对2,4-位羰基取代后参与的反应中，由于位阻的影响在一定程度上减少了3-位基团参与反应引入的杂质。此外在应用5-氟尿嘧啶的汞盐时，会对环境造成严重的污染，同时对于操作者也会引起一定的毒害作用。

作为提供四氢呋喃部分的反应物，使用2-氯四氢呋喃(日本专利JP-49-10510，JP-51-8282，JP-53-12518等)，2-烷氧基四氢呋喃(日本专利JP-49-127981，JP-52-118479等)，2-酰氧基四氢呋喃(日本专利JP-50-50383，JP-53-7688，Chem.Pharm.Bull.,31(11)3827-3877.等)的方法均被报道过，但是这些方法得到的收率和纯度都很低；有的化合物的化学稳定性较低，特别是2-氯四氢呋喃是特别不稳定的化合物，并且反应需要在-60～10℃的低温条件下进行，使得反应操作也极不方便。此外，日本专利JP-53-119881报道了一种使用四氢呋喃在硫光气作用下，作为提供四氢呋喃基部分的反应物，但由于该条件下的替加氟的转化率较低，需要使用具有强烈毒性的硫光气，并且反应中能够生成具有腐蚀性的氯化氢气体，使得该方法很难适应工业化生产。