[发明专利]由山梨醇制2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯的方法

说明书

本发明公开了一种由山梨醇制备2‑乙酸‑5‑硝酸异山梨醇酯的方法，其中，使含有山梨醇、乙酰化剂和硝化剂的物料，与固体酸催化剂接触，发生酰化反应和硝化反应，得到2‑乙酸‑5‑硝酸异山梨醇酯。本发明将山梨醇经一锅转化制备2‑乙酸‑5‑硝酸异山梨醇酯，大大简化操作流程，提高合成效率；所用固体酸催化剂对设备腐蚀性小，易与产物分离；且反应条件温和，避免了高真空、高温等高能耗运作。

技术领域

本发明涉及2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯制备领域，具体而言，涉及一种由山梨醇制备2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯的方法，特别是涉及一种一锅法催化山梨醇制备2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯的方法。

背景技术

5-单硝酸异山梨醇酯(5-ISMN)是医药领域中一种非常重要的硝酸酯类防治心绞痛药物，其合成需要经历2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯(2,5-ISAN) 重要中间体。目前制备2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯通常以山梨醇为原料，需要采取繁琐的酸催化脱水、乙酰化、硝酸酯化步骤。不仅如此，山梨醇脱水反应需要高真空度的维系，反应结束后，还需采用高真空高温蒸馏等高能耗方式提纯获得高纯度异山梨醇，方可用于后续反应。此外，山梨醇脱水、异山梨醇乙酰化以及后续硝酸酯化反应常用浓硫酸、对甲苯磺酸等液体酸做酸催化剂，存在腐蚀设备以及三废处理工艺复杂等问题。

发明内容

本发明目的在于提供一种操作简单、温和安全、低能耗的制备2-乙酸 -5-硝酸异山梨醇酯的方法，特别是一种一锅法催化山梨醇制备2-乙酸-5- 硝酸异山梨醇酯的方法，以克服现有技术中操作步骤繁琐、高能耗、强腐蚀性对、设备要求高等不足。

为此，本发明提供一种由山梨醇制备2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯的方法，其特征在于，所述方法包括使含有山梨醇、乙酰化剂和硝化剂的物料，与固体酸催化剂接触，发生酰化反应和硝化反应，得到2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯。

在本发明方法的一个优选实施方案中，所述固体酸催化剂同时有脱水活性和酯化活性。

在本发明方法的一个更优选实施方案中，所述固体酸催化剂包括磺酸型树脂、Keggin型杂多酸、咪唑磺酸基杂多酸盐中的至少一种。

优选地，所述磺酸型树脂为磺酸型阳离子交换树脂，优选包括 Amberlyst-15、Amberlyst-70、Nafion 50的至少一种；

所述Keggin型杂多酸包括磷钨杂多酸或硅钨杂多酸；

所述咪唑磺酸基杂多酸盐包括1-丙磺酸基-3-甲基咪唑磷钨酸盐 [MIMPS]₃PW₁₂、1-丁磺酸基-3-甲基咪唑磷钨酸盐[MIMBS]₃PW₁₂、1-丙磺酸基-3-甲基咪唑硅钨酸盐[MIMPS]₄SiW₁₂、1-丁磺酸基-3-甲基咪唑硅钨酸盐[MIMBS]₄SiW₁₂中的至少一种。

在本发明方法的一个优选实施方案中，所述固体酸催化剂与山梨醇的质量比为0.01:1～1:1，优选0.05:1～1:1。

具体地，固体催化剂与山梨醇的质量比的上限独立地选自0.05:1、0.2:1、 0.3:1、0.4:1、0.7:1、1:1；固体催化剂与山梨醇的质量比的下限独立地选自0.01:1、0.05:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.7:1。

例如固体催化剂与山梨醇的质量比可以是0.05:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、 0.7:1或1:1。

催化剂用量过低，导致酸活性中心浓度降低，不利于底物分子与催化剂酸性位的有效接触，降低底物转化率；催化剂用量过高，易加剧聚合等副反应的发生，降低关键中间产物、目标产物的选择性。

在本发明方法的一个优选实施方案中，所述乙酰化剂包括冰乙酸、乙酸酐中的至少一种。