[发明专利]一种PF-06651600中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种PF‑06651600中间体的制备方法，属于药物化学领域。所述方法以D‑Boc‑焦谷氨酸乙酯为原料，经格式开环、金属手性还原、羟基磺酰化、成环得到目标化合物04。本发明的方法，避免用手性柱拆分或拆分剂拆分，反应温和，试剂易得，产品纯度高，收率高，操作安全，避免柱层析纯化，利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种PF-06651600中间体的制备方法。

背景技术

斑秃是一种自身免疫性疾病，其主要特征为头部、面部和身体的整块脱发。其症状是由于患者的免疫细胞攻击自体毛囊所引起的，起初多为圆形局部脱发。斑秃平均发病年龄在25-35岁之间，但也可以影响儿童和青少年，并在男女和所有种族中均会发病。

PF-06651600是一种强效的JAK3选择性抑制剂，此前已获得FDA的突破性疗法认定，用于治疗斑秃。目前，它进行治疗中重度斑秃的3期临床试验，同时还继续试验用于治疗类风湿性关节炎(RA)，克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)；PF-06651600的结构如下式所示：

现有技术中，使用5-甲基-3-氨基吡啶为原料，如WO2010048012公开了使用金属铑催化剂将吡啶环还原成哌啶环；WO2016112298公开了使用PtO₂作为催化剂还原吡啶环。然而，金属催化剂价格昂贵，一般使用氢气还原，长时间高压加热氢化，反应条件苛刻。如，使用PtO₂生成的铂黑易燃，生产危险。现有工艺中，多步反应需要柱层析纯化，难于放大生产。现有技术中，使用(R)-N-3,5-二硝基苯甲酰基苯甘氨酸为拆分剂，价格昂贵，同时文献(Organic Process ResearchDevelopment(2019)记载拆分剂使用时存在剧烈放热现象，生产时控制不好仍然存在安全隐患。

因此，急需寻找一种新的中间体，或者研究一种新方法用于制备PF-06651600的中间体，以获得具有操作简便，易于实施，收率高，纯度高，成本低，环境友好的方法，从而更好地制备获得化合物PF-06651600。

发明内容

本发明提供一种PF-06651600中间体的制备方法，该方法以D-Boc-焦谷氨酸乙酯为原料，经格式开环、金属手性还原、羟基磺酰化、成环得到目标化合物04。化合物04可以继续反应得到化合物PF-06651600。

第一方面，本发明提供一种制备化合物02的方法，其包括：在第一溶剂中，化合物01在催化剂、酸和第一碱的作用下反应，制得化合物02，

其中，

R₁为Boc，Cbz,Ts中的一种；

R₂为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基中的一种。

在一些实施方式中，所述第一溶剂为DMF、DMSO、甲醇、乙醇中的至少一种。在一些实施方式中，所述第一溶剂为DMF。

在一些实施方式中，所述酸为甲酸、乙酸、甲酸铵中的至少一种。作为氢源，有利于反应更好地进行。

在一些实施方式中，所述酸与化合物01的摩尔比为10:1-1:1。在一些实施方式中，所述酸与化合物01的摩尔比为8:1-3:1。在一些实施方式中，所述酸与化合物01的摩尔比为6:1-5:1。

在一些实施方式中，所述第一碱为TEA、氨气、氨水中的至少一种。在一些实施方式中，所述第一碱为TEA。

在一些实施方式中，所述第一碱与化合物01的摩尔比为4:1-1:1。在一些实施方式中，所述第一碱与化合物01的摩尔比为3:1-2:1。

在一些实施方式中，所述催化剂为以下式CAT01～CAT04所示结构中的至少一种：