[发明专利]一类含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物及其制备方法与应用。本发明将极性药效团核糖或脱氧核糖引入芳基药效基团吖啶酮中形成了含有核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物，所述吖啶酮衍生物具有良好的丁酰胆碱酯酶BChE抑制活性，具有良好的药用前景，可应用于制备通过抑制丁酰胆碱酯酶BChE来治疗的相关疾病的药物。本发明所公开的含有核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物的制备方法，所用试剂均为工业常用试剂，适合大量工业化制备，具有良好的商业化应用价值。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

近年来，科学家发现一些天然吖啶生物碱和合成的吖啶衍生物具有选择性胆碱酯酶抑制剂的活性，有望利用吖啶支架获得治疗神经退行性疾病的药物。例如TahminehAkbarzadeh等人合成了一系列含有1,2,3-三氮唑结构的吖啶酮衍生物，这些合成的衍生物大多具有良好的抗乙酰胆碱酯酶的活性。此外，该课题组还合成了吖啶酮-1,2,4-恶二唑-1,2,3-三唑杂化物，同样表现出乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE)抑制活性。

碳水化合物是最丰富的天然化合物之一，也是许多生物过程的关键参与者。关于含碳水化合物结构的衍生物具有强的抗胆碱酯酶活性的报道很多。如Mughal等合成了一系列具有不同取代度的3-O-黄酮醇糖苷衍生物，其中大多数衍生物是乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的有效抑制剂。几种嘌呤核苷与双环糖连接，显示出对丁酰胆碱酯酶的选择性抑制潜力。氧-/硫氧嘧啶与呋喃糖或者D-半乳糖连接，具有一定的抗乙酰胆碱酯酶的作用，在浓度为100μg/mL时抑制率约为20-80％。

迄今为止，选择性AChE抑制剂或双功能抑制剂已有广泛报道，而选择性BChE抑制剂的报道相对较少。文献调研发现通过不同长度的连接基将两个芳基或其他二元或三元环连接起来可能具有选择性BChE抑制活性。发明人通过对BChE的结构分析，发现除底部的芳基残基TRP-82，PHE-329，HIS-438结合位点外，还有极性残基ASN-68，GLN-71，GLN-119，THR-284，SER-287，ASN-289结合位点位于洞穴的中部或上部。因此，发明人设计通过将极性药效团引入芳基药效基团吖啶酮来设计新的丁酰胆碱酯酶BChE抑制剂。预计极性药效团与洞穴上部中的极性残基形成氢键相互作用，以增强它们的酰胆碱酯酶BChE亲和力。

发明内容

有鉴于此，本发明的一个目的在于提供一类含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物，所述含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物具有良好的丁酰胆碱酯酶BChE选择抑制活性，可应用于作为BChE抑制剂的用途。

本发明的另一个目的在于提供所述含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物的制备方法。

本发明的再一个目的在于提供所述含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物的应用。

为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

1.本发明提供了一类含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物，其具有如下所示的结构：

其中，R₁为H或OCH₃，R₂为H或OH，n为1～10的整数。

优选地，所述含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物中的R₁为H或OCH₃，R₂为H或OH，n为3或6，具体结构如下所示：

2.本发明还提供了该含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物的制备方法，所述制备方法的合成路线如下所示：