[发明专利]一种一锅法制备6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的方法

说明书

本发明提供了一种一锅法制备6,7‑二甲氧基‑3,4‑二氢异喹啉盐酸盐的方法。该方法以3,4‑二甲氧基苯乙胺和甲酰化试剂为原料，反应制得的中间体溶液与含草酰氯的溶液进行进一步反应。反应结束加入磷钨酸进行催化关环，再加入醇类溶剂脱草酸获得目标产品，最后将反应液降温析晶，过滤，滤饼淋洗后干燥即得目标产物。该工艺操作极其简单，一锅法反应后仅需要降温，过滤，淋洗和干燥即可获得cGMP质量指标要求的6,7‑二甲氧基‑3,4‑二氢异喹啉盐酸盐(纯度99.0％以上，单杂≤0.15％)，收率75％以上，工艺物料，人力和设备成本明显降低。工艺安全等级明显提高，废料少，其具有很好的工业应用前景。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种一锅法制备6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的方法。

背景技术

丁苯那嗪(Tetrabenazine，商品名Xenazine)是由Prestwick公司研制，用于治疗亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease)的药物。该药与2008年8月15日经美国FDA以快速审批资格批准上市，它是首个在美国获准治疗亨廷顿舞蹈病的药物。在加拿大，该药以商品名获准用于多种运动障碍性疾病，在欧洲和澳大利亚则以商品名用于亨廷顿舞蹈病和精神分裂症的治疗。

化合物6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐是治疗亨廷顿舞蹈病药物丁苯那嗪的关键中间体，结构式为：

目前6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉或其盐酸盐的合成工艺报道文献较多，有些路线步骤很长(加上保护剂，脱保护等)，工艺成本很高。

相对较短的合成路线均是由3,4-二甲氧基苯乙胺制备而来，主要有如下几条合成工艺路线：

工艺路线一、

Cutter，Paul S等(Tetrahedron,2002(58),8,1471-1478)先将3,4-二甲氧基苯乙胺进行Pictet spengler cyclization制备获得6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉，然后氧化制备获得6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉。该工艺氧化步骤产生大量废料或需要用到贵金属催化剂RuCl₂(PPh₃)₃氧化过程易产生氧化过头的难除杂质6,7-二甲氧基-异喹啉。

工艺路线二、

该路线将3,4-二甲氧基苯乙胺与乌洛托品一步就能获得目标产品，但该工艺需要用到相对较贵的三氟乙酸作溶剂，导致成本较高。另外，根据Lvanov等(Heterocycles,2001(55),8,1569-1580)人研究表明，该反应会有10％的N上甲基的杂质(6,7-二甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢氢异喹啉)产生，反应液中目标产品选择性只有78％，从而导致该路线虽然步骤较短，但要获得符合市场要求的产品成本不低。

工艺路线三、