[发明专利]他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法。本发明所要解决的技术问题在于提供一种溶剂可回收，污染小的他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法。该方法为：a、结晶无水他达拉非V型晶体用水或C1‑C4醇中的至少一种为溶剂搅拌；b、加入无机碱搅拌得浆液；c、将浆液过滤后加水打浆，再次过滤，洗涤得他达拉非I型晶体湿品；d、干燥得他达拉非I型晶体。本发明方法溶剂用量少，易回收，生产成本低，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法。

背景技术

他达拉非(Tadalafil)，化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二噁茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2':1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。化学结构如下所示：

他达拉非于2003年8月在美国批准上市，其适应症主要为勃起功能障碍；2009年5月批准了此药的第二个适应症：肺动脉高压；2011年10月批准该药用于治疗继发性良性前列腺增生。我国于2005年5月批准其在国内上市。

他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)的特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性和可逆性抑制剂。通过抑制PDE，他达拉非可促进局部一氧化氮(NO)的释放，从而刺激环磷酸鸟苷(cGMP)的合成而进一步导致平滑肌松弛和增加血液流量，达到治疗男性阳痿的目的。

专利文献CN101115484A公开了他达拉非晶形和其制备方法，其中公开了一种制备他达拉非I型晶体的方法，包括如下步骤：a)在溶剂中，在至少约60摄氏度至120摄氏度的温度下溶解他达拉非得到溶液，所述溶剂选自2-甲氧基乙醇、无水乙醇、乙腈、1-丙醇、异丙醇和其混合物；b)冷却步骤a)的他达拉非溶液直接得到沉淀物；c)分离步骤b)的沉淀物。

专利文献CN108299434A公开了一种他达拉非晶型I的制备方法，包括如下步骤：(1)将他达拉非粗品、十二烷基硫酸钠加入乙腈水溶液中，加热搅拌使其溶清；(2)蒸除部分溶剂，缓慢降温析晶，过滤，水洗、干燥制得他达拉非晶型I。上述制备他达拉非晶I型晶体的方法采用单一溶剂或混合溶剂，存在溶剂用量大、混合溶剂无法回收，导致对环境造成污染。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种溶剂可回收，污染小的他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法。

本发明解决其技术问题采用的技术方案是提供了他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法。该方法包括如下步骤：

a、结晶无水他达拉非V型晶体用水或C1-C4醇中的至少一种为溶剂搅拌；

b、加入无机碱搅拌得浆液；

c、将浆液过滤后加水打浆，再次过滤，洗涤得他达拉非I型晶体湿品；

d、干燥得他达拉非I型晶体。

其中，上述他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法中，步骤a中，所述溶剂的体积与结晶无水他达拉非V型晶体的质量比为5～20mL/g。

优选地，所述溶剂的体积与结晶无水他达拉非V型晶体的质量比为8～15mL/g。

其中，上述他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法中，步骤a中，所述C1-C4醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种。

进一步地，步骤a中，当溶剂为水和C1-C4醇的混合溶剂时，所述水的体积百分比为5～50％。

其中，上述他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法中，步骤a中，所述搅拌的温度为20～30℃。

其中，上述他达拉非Ⅰ型晶体的制备方法中，步骤b中，所述搅拌的温度为20～30℃。