[发明专利]一种4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的制备方法

说明书

本发明公开了一种4‑氯‑2‑氟‑5‑硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于，以间氟苯胺为起始原料，经过乙酰化氨基保护、傅克酰基化反应、水解反应、桑德迈尔反应，最后硝化得到4‑氯‑2‑氟‑5‑硝基苯乙酮。本发明原料易得，反应条件要求低，副反应少，产率高。

技术领域

本发明涉及一种哌仑他韦中间体的合成方法，具体涉及4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的合成方法。

背景技术

丙肝被认为是一种慢性肝脏病毒性疾病，美国生物技术巨头艾伯维（AbbVie）推出的泛基因丙肝复方药物Mavyret，用于治疗全部6种基因型（GT1-6）慢性丙型肝炎病毒（HCV）成人患者，该药治疗疗程为8周。HCV患者按疗程服用Maviret后，病毒学治愈率达到98%。

Mavyret是由是一种NS3/4A蛋白酶抑制剂glecaprevir和NS5A抑制剂pibrentasvir组成的复方，其中哌仑他韦(pibrentasvir)是首次上市的新化合物。4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮是制备哌仑他韦的关键中间体。

现有技术中，4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的制备方法如下式所示：

该方法使用的起始原料4-氯-2-氟-5-硝基苯甲酸可以从4-氯-2-氟苯甲酸通过硝化得到。但是，无论是4-氯-2-氟苯甲酸，或者4-氯-2-氟-5-硝基苯甲酸，均采购困难，价格不菲。

中国发明专利申请CN109671119A公开了一种哌仑他韦中间体合成方法。在说明书[0005]段指出了原料4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮不易获得，物料成本高。其解决方案是避开中间体4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的制备，先对4-氯-2-氟苯甲酸进行溴代反应，再将4-氯-2-氟苯甲酸与溴代反应产物一起在路易斯酸和有机碱作用下进行反应，最后再进行化反应得到1,4-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-1,4-丁二酮。但是，上述方法看似不必制备4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮，但其主要原料为4-氯-2-氟苯甲酸，同样存在采购困难，价格不菲的问题。

因此，需要寻找一种制备4-氯-2-氟-5-硝基苯甲酸的新方法，以解决现有制备方法起始原料不易获得的问题。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的制备方法，以解决现有技术中起始原料成本高、不易获取的问题。

为达到上述发明目的，本发明的总体构思是：以间氟苯胺为起始原料，经过乙酰化氨基保护、傅克酰基化、水解、桑德迈尔反应、最后硝化得到4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮。

采用的技术方案是：一种4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的制备方法，包括以下步骤：

(1) 将间氟苯胺（结构式II）溶解在乙酸中，加入乙酸酐进行乙酰化反应，获得3-氟乙酰苯胺（结构式III）；

(2) 使3-氟乙酰苯胺与酰化试剂发生傅克酰基化反应，得到2-氟-4-乙酰氨基苯乙酮（结构式IV）；

(3) 对2-氟-4-乙酰氨基苯乙酮进行水解反应，得到2-氟-4-氨基苯乙酮（结构式V）；

(4) 将2-氟-4-氨基苯乙酮溶解在盐酸溶液中，经过桑德迈尔反应，得到2-氟-4-氯苯乙酮（结构式VI）；

(5) 对2-氟-4-氯苯乙酮进行硝化反应，得到4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮（结构式I）；

。

上述技术方案可以表达成如下反应式：