[发明专利]一种轮环藤宁的制备方法

说明书

本发明提供一种轮环藤宁的制备方法，属于精细化学品的生产制备技术领域。包括：1)向中间产物双咪唑啉中加入溶剂，扩环剂，缚酸催化剂，在惰性气体气氛下反应一段时间；2)反应结束后，抽真空去除轻组分，然后加入水、碱性催化剂，提升温度反应一段时间，抽真空去除轻组分；3)加入甲苯，并趁热过滤出产品液，最后通过水‑甲苯重结晶得到轮环藤宁终产品。所述中间产物双咪唑啉是以甲苯为溶剂，三乙烯四胺为底物，滴加N，N'‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛，待原料滴加完毕后，抽真空采出轻组分，得到悬浊液即为中间产物双咪唑啉。本发明轮环藤宁的制备过程，可采用单釜或多釜联用的形式，降低一次性投资成本；溶剂使用量少，并且循环使用，损耗低。

技术领域

本发明属于精细化学品的生产制备技术领域，具体为一种轮环藤宁的制备方法。

背景技术

轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷，Cyclen，CAS号294-90-6)是一种多氮杂大环烷烃，具有与多种金属离子强配位的能力，且可与酯、酰胺、吡啶等侧链基形成多种衍生物，能用于医药、酶模仿物和分子识别等不同领域。

目前轮环藤宁的工业化生产采用Richman-Atkins法和乙二醛缩合法，Richman-Atkins法以二乙三胺、二乙醇胺为原料，经过缩合、关环、碱化等工艺得到产品。该工艺步骤多，保护和去保护过程消耗溶剂量大，操作比较复杂。乙二醛缩合法的发展迅速，采用刚性中间体，然后经环化、去保护等步骤得到产品。其原料廉价，步骤少，产率也较高，但反应时间较长，且需要高压水解。

发明内容

本发明的目的在于提供一种轮环藤宁的制备方法。本发明采用缩醛法路线，以三乙烯四胺、N，N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、二溴乙烷为主要原料，采用亲核取代-扩环-水解工艺，制备轮环藤宁。本发明工艺过程可以逐步进行，反应条件温和，流程周期短，操作简便，能显著降低制备成本，适宜工业化生产。

本发明目的通过以下技术方案来实现：

一种轮环藤宁的制备方法，所述制备方法以双咪唑林为中间产物制备轮环藤宁。

一种轮环藤宁的制备方法，包括以下步骤：

1)向中间产物双咪唑啉中加入溶剂，扩环剂，缚酸催化剂，在惰性气体气氛下反应一段时间；

2)反应结束后，抽真空去除轻组分，然后加入水、碱性催化剂，提升温度反应一段时间，抽真空去除轻组分；

3)加入甲苯，并趁热过滤出产品液，最后通过水-甲苯重结晶得到轮环藤宁终产品。

本发明轮环藤宁的制备方法中，原料双咪唑啉与扩环剂(二溴乙烷)反应时，先进行分子间亲核取代反应，这需要适当的缚酸催化剂，然后发生分子内亲电加成。反应结束后，加入水和碱性催化剂水解，提升温度可以提高反应活性，加速反应，提高转化率。在反应过程中如果直接升温，在加速主反应的同时也提升了副反应物，也就是杂质，会降低产物的选择性。因此，反应中后期并没有直接升温，而是通过压力和真空控制反应温度，真空度越高温度越低，而且精准控制时间，可以提高反应收率。第三步中加入甲苯的目的有两个，一是将反应体系中的水带出，产品轮环藤宁在浓碱液中溶解度变差，会从反应液中析出，也就达到了和碱液分离的效果；二是将析出的产品溶解在甲苯中，以溶液的形式成为产品液，也就达到了和反应液下的固体分开。

本发明制备方法中，各原料的质量比为：中间产物双咪唑啉：溶剂：扩环剂：缚酸催化剂：碱性催化剂：水：甲苯＝1:10-50:0.5-1.5:0.2-0.8:1.2-1.5:1-7:2-5。

进一步，所述中间产物双咪唑啉的制备方法是以甲苯为溶剂，三乙烯四胺为底物，滴加N，N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，在惰性气体气氛下反应一段时间，待原料滴加完毕后，抽真空采出轻组分，得到悬浊液即为中间产物双咪唑啉。中间产物双咪唑啉经固液分离，即可用于轮环藤宁的制备。