[发明专利]一种以纤维素纳米晶体为基体的刷状聚合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于生物医药高分子材料领域，公开了一种以纤维素纳米晶为基体的刷状聚合物及其制备方法和应用。本发明先通过硫酸水解纤维素微晶得到纤维素纳米晶体，然后采用开环聚合(ROP)将PCL接枝在CNC表面，最后，进行与DMAEMA的ARGET ATRP反应制得CNC‑g‑PCL‑b‑PDMAEMA。所制备的CNC‑g‑PCL‑b‑PDMAEMA刷状聚合物生物相容性好，可以通过疏水作用和静电作用同时负载疏水性药物和光热剂，施加近红外光后，可以实现光热治疗，利用PCL的温敏性和PDMAEMA的pH敏感特性可以实现药物的可控释放，达到光热‑化学联合治疗，在药物载体领域具有应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药高分子材料领域，特别涉及一种以纤维素纳米晶体为基体的刷状聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

根据最新的全球癌症数据，2018年全球范围内有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例；化疗是目前治疗恶性肿瘤的重要手段之一，但是存在毒副作用大的缺点。因此，药物递送体系应运而生。药物载体进入人体后，要发挥作用，必须经历体内循环，聚集，渗透，进入肿瘤细胞和最终发挥治疗效果这五步，其中，第三步是较为重要的一步，提高药物载体的细胞膜穿透效率，将显著增强其抗癌效果。研究表明，棒状药物载体具有比球状更强的细胞膜穿透能力。因而，在药物载体的设计中，采用棒状构型，将得到更好的肿瘤抑制效果。

当药物载体进入肿瘤细胞后，最关键的一步就是释放药物实现化学治疗，这也是药物载体研究中，科研工作者最关注的一步。常见的药物载体主要有聚合物胶束、纳米粒子和脂质体，它们大都是通过物理或化学方式包载抗癌药物，再利用一些刺激响应释放抗癌药物，实现化学治疗。然而，这种传统单一药物载体面临着生物利用度差、产生耐药性及治疗效果不佳等局限。为了解决这个问题，最有效的方式就是联合治疗。早期的联合治疗是用脂质类/聚合物囊泡包载多种药物，加强化学治疗的效果，而这种方式会受到不同药物包载能力的限制。近年来，随着材料科学的发展，科学家提出基于材料优越的物理化学性能，将化学治疗，光热治疗(PDT)和光动力治疗(PTT)等多种治疗方式结合起来，去实现协同治疗。这种高效的联合治疗方式，成为了药物载体的研究热点。

在药物载体的设计与制备中，如果能够将载体的棒状优势和联合治疗相结合，就能从提高药物载体细胞内化能力和优化治疗效果两方面提高抗癌效果。纤维素纳米晶体(CNC)作为一种新兴天然的生物高分子材料，使这种设想成为了可能。首先，CNC具有良好的生物相容性、生物降解能力和价格低廉等优点；同时，它的统一的棒状外形使其在细胞内化方面具有优势；最后，CNC表面具有丰富的羟基，可以对其进行多功能改性，从而用于负载光敏剂、基因或者药物实现联合治疗。聚合物接枝改性是对CNC改性最常用的策略。Wang等[Polymer Chemistry,6(23),4206-4209]通过点击化学反应合成了CNC-g-PEEP的阴离子聚合物刷，利用静电作用负载阳离子药物DOX.HCl。Hou等[Journal of Materials ChemistryB,5(18),3348-3354]制备了P(IPOx-g-nPrOx)-g-CNC，用于负载光热剂，实现光热治疗。专利申请CNIO5175637A公布了一种改性纤维素纳米晶体的方法，采用原子转移自由基聚合(ATRP)将苯乙烯接枝到纤维素纳米晶体的表面，改善其热稳定性及其与有机材料的相容性。然而，目前对于CNC的改性都较简单，使其功能相对单一，只能实现单独的化学、光热或者基因治疗，因而，这类药物载体的治疗效果有限。

聚ε-己内酯(PCL)具有良好的生物相容性和较低的免疫原性，对药物的高渗透性等优点，但是其高结晶度、高熔点和低降解速率限制了其在生物材料中的应用。将PCL制备成嵌段共聚物是一种克服该缺点的有效方法，并且通过调整组成嵌段的种类和比例可以调控其温度响应范围。聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯(PDMAEMA)是一种广泛应用于基因递送的亲水性阳离子聚合物，在正常pH(pH＝7.4)下，它带部分正电荷，可以利用静电作用负载阳离子小分子；同时，当其处于肿瘤的微酸环境(pH＝5.0)中，其侧链的叔氨基将发生质子化，亲水性增加，显示出pH响应性能。