[发明专利]一种大粒径非布司他A晶的制备方法

说明书

本发明提供一种大粒径非布司他A晶的制备方法，所述制备方法如下：在无水乙醇中加入非布司他，搅拌均匀后之后，升温至75‑85℃，回流溶解，趁热过滤，保持滤液温度75‑85℃，加入水，加完后体系升温至75‑85℃，体系溶清后，保持体系温度75‑85℃，回流0.5‑1.0小时，降温至60‑63℃，在搅拌速率150‑170r/min条件下，加入非布司他A晶作为晶种诱导析晶，体系析出固体，保持体系温度60‑63℃搅拌析晶若干小时，之后程序降温至35℃后，保持体系温度31‑35℃搅拌一定时间；本发明的一种大粒径非布司他A晶的制备方法能够制备大粒径的非布司他A晶，再经过粉碎及过筛而得到各种粒径的非布司他A晶，以供制剂处方工艺的使用，从而制备出符合原研溶出曲线要求的非布司他片剂。

技术领域

本发明属于非布司他制备领域，特别涉及一种大粒径非布司他A晶的制备方法。

背景技术

非布司他主要成份为非布佐司他，其化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸。为黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗，但是，现有的非布司他A晶的制备方法，如：一种新型非布司他晶型A及其制备方法(103588723B)，只能得到粒度较小(D50＝16-25μm)的非布司他A晶，无法经过粉碎及过筛而得到各种粒径的非布司他A晶，适应性较低，为此，本发明提出一种大粒径非布司他A晶的制备方法。

发明内容

为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种大粒径非布司他A晶的制备方法，本发明的大粒径非布司他A晶的制备方法能够制备大粒径的非布司他A晶。

为了实现上述目的，本发明是通过如下的技术方案来实现：一种大粒径非布司他A晶的制备方法，所述制备方法如下：在无水乙醇中加入非布司他，搅拌均匀后之后，升温至75-85℃，回流溶解，趁热过滤，保持滤液温度75-85℃，加入水，加完后体系升温至75-85℃，体系溶清后，保持体系温度75-85℃，回流0.5-1.0小时，降温至60-63℃，在搅拌速率150-170r/min条件下，加入非布司他A晶(粒度为20-30微米)作为晶种诱导析晶，体系析出固体，保持体系温度60-63℃搅拌析晶若干小时，之后程序降温至35℃后，保持体系温度31-35℃搅拌一定时间，过滤，淋洗，干燥即得到大粒径(D(0.9)＝70±10μm)的非布司他A晶。

作为本发明的一种优选方式，所述A晶种粒度为20-30微米(自制)时，60-63℃保温3h时及30-33℃保温1h，不容易发生转晶，可以得到目标A晶型，而加入A晶种粒度为45-56微米时，得到的是C晶，无法得到目标晶型A。

作为本发明的一种优选方式，粉碎所得A晶不可作为晶种，否则得到C晶产物。

作为本发明的一种优选方式，提高保温温度所得晶体粒度减小，60-63℃保温时间过长或过短，所得晶体粒度均减小，所以高温保温温度优选60-63℃，高温保温时间优选3±0.25h。

作为本发明的一种优选方式，当低温保温温度为15-30℃时，得到C晶，而当低温保温温度为30-36℃时，得到的是目标晶型A晶，故低温保温温度可选30-36℃，优选31-35℃，低温保温时间可选1±0.25小时。

作为本发明的一种优选方式，当高温保温参数为60-63℃/3±0.25小时，低温保温参数为31-35℃/1±0.25小时，降温程序选择“62℃降至56℃用时0.5小时，56℃保温0.5小时，56℃降至50℃用时0.5小时，50℃保温0.5h，50℃降至35℃用时1小时”时，所得A晶粒度最大，故优选该降温程序。

本发明的有益效果为：

1、本发明的一种大粒径非布司他A晶的制备方法由于特定的体系和温度条件，能够制备大粒径(D(0.9)＝70±10μm)的非布司他A晶，再经过粉碎及过筛而得到各种粒径的非布司他A晶，以供制剂处方工艺的使用，从而制备出符合原研溶出曲线要求的非布司他片剂。