[发明专利]一种盐酸伊立替康的精制方法

说明书

本发明提供一种盐酸伊立替康的精制方法，涉及原料药制备技术领域，包括以下步骤：1)将伊立替康游离碱加入到乙醇溶剂中，回流溶清，冷却至10‑20℃析出固体，过滤干燥；2)将上步固体加入甲醇与丙酮混合溶剂，回流至全溶，调节pH至1.0，加入活性炭脱色，过滤，向滤液加入乙醚，降温至20℃‑30℃，搅拌析晶，过滤干燥得盐酸伊立替康粗品；3)将粗品溶解于水中，在0℃‑5℃条件下搅拌结晶24h‑36h，抽滤后收集滤饼，在温度35℃‑45℃、真空度大于0.09MPa的条件下干燥10h‑16h，即得到盐酸伊立替康，该方法工艺简单，易于操作，除杂效果好，成本低；得到盐酸伊立替康产品纯度高达99.9％以上，最大单体杂小于0.03％，总杂小于0.1％，产品颜色达到0.5号色至1号色。

技术领域

本发明涉及原料药制备技术领域，具体涉及一种盐酸伊立替康的精制方法。

背景技术

盐酸伊立替康(Irinotecan)由日本Yakult Honsha研发，于1994年首在日本上市，目前已经在中国、美国、欧洲等100多个国家上市，为晚期大肠癌的一线用药，也可用于术后的辅助化疗；对肺癌、乳腺癌、胰腺癌等也有一定疗效。

盐酸伊立替康化学名称为(+)-(4S)-[1,4'-哌啶基哌啶]-1'-羧酸-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氢-4-羟基-3,14-二氧代-1H-吡喃[3',4':6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-9-基酯盐酸盐三水合物，结构式如下：

盐酸伊立替康的合成通常以SN38(7-乙基-10-羟基喜树碱)为原料，与4-哌啶基哌啶甲酰氯反应后经成盐制备得到。

高质量的盐酸伊立替康往往需要柱层析和多次的重结晶，CN101337966B和CN102260272A报道用水和丙酮析晶获得成品，产品纯度为99.5％，单杂小于0.1％；CN101659667B报道用三步法精制盐酸盐酸伊立替康，精制后纯度为99.9％，单杂小于0.05％。采用以上文献对盐酸伊立替康进行精制后，产品残留溶剂丙酮极易超标，盐酸伊立替康在甲醇、乙酸乙酯和乙腈混合溶液中稳定性较差，易产生降解，且用文献方法制得盐酸伊立替康均为2号色及以下，不能达到0.5号至1号色，产品质量较差。

为得到质量较好的盐酸伊立替康，需要一种新的精制方法来解决盐酸伊立替康精制过程不稳定、残留溶剂易超标和颜色差的问题。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种盐酸伊立替康的精制方法，克服常用精制方法残留溶剂丙酮超标、产品在溶剂中降解和产品颜色差的问题。

(二)技术方案

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

一种盐酸伊立替康的精制方法，包括以下步骤：

1)将伊立替康游离碱加入乙醇中，回流溶清，加入活性炭回流10min，过滤，滤液在10℃-20℃搅拌结晶8h-10h，抽滤后收集滤饼并真空干燥，得游离碱精制品；

2)将步骤1)所得干燥后的游离碱精制品加入甲醇和丙酮混合溶液中，回流溶清，调pH值为1.0，向溶液中加入硅藻土，回流10min，过滤，向溶液中加入乙醚，在20℃-30℃条件下搅拌结晶6h-8h，抽滤后收集滤饼并真空干燥，得盐酸伊立替康粗品；

3)将步骤2)所得的干燥后的盐酸伊立替康粗品溶解于水中，在1℃-5℃条件下搅拌结晶24h-36h，抽滤后收集滤饼，在温度35℃-45℃、真空度大于0.09MPa的条件下干燥10h-16h，即得到盐酸伊立替康成品。

进一步的，步骤1)中伊立替康游离碱与所述乙醇的质量体积比以g/ml计为1:20-30。