[发明专利]适合放大制备4-(6-氨基吡啶-3-基)取代哌啶的工艺方法

说明书

本发明公开了适合放大制备4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)取代哌啶的工艺方法，属于药物中间体合成领域。以N‑取代哌啶酮、芳基磺酰肼和2‑氨基‑5‑溴吡啶在钯催化剂下发生偶联反应，随后经过氢化反应得到4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)取代哌啶酯。本发明工艺中吡啶中原料无需保护，同时将缩合和偶联在同一反应釜内进行，减少了操作成本，避免了文献中先保护再脱保护步骤，大幅降低了现有生物、医药、化学中间体的生产成本，该工艺在公斤级规模进行了放大验证，收率和产品纯度与克级规模基本相当，可作为工业化规模生产的工艺。

技术领域

本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种适合放大制备4-(6-氨基吡啶-3-基)取代哌啶的工艺方法。

背景技术

近几年来，世界各大制药公司分别开发多种系列选择性CDK4/CDK6抑制剂，例如Pfizer/Onyx公司研发的palbociclib，Eli Lilly公司研发的abemaciclib，Novartis研发的ribociclib，用于治疗癌症，心血管障碍及炎症等疾病。

WO2014183520公开一种新型结构的选择性CDK4/CDK6抑制剂，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用，特别是优异的药代吸收活性，具有如下结构：在该抑制剂中，4-(6-氨基吡啶-3-基)取代哌啶是重要的结构片段，例如：4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，英文名称：tert-Butyl-4-(6-aminopyridin-3-yl)piperidine-1-carboxylate，分子式是C₁₅H₂₃N₃O₂，白色粉状固体，是该类新型结构的选择性CDK4/CDK6抑制剂的关键中间体。

4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成公开文献报道不多，现有的合成工艺，大体可以分为三类：

方法一、采用2-硝基-5-溴吡啶与N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯在金属钯催化下发生偶联，柱层析分离后，随后采用钯/碳氢化双键的同时，将硝基同时还原。合成路线如下：

方法二、采用2-硝基-5-溴吡啶与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2-氢)-甲酸叔丁酯在金属钯催化下发生偶联，随后采用钯碳氢化双键的同时，将硝基同时还原。合成路线如下：

以上两种方法中，所用原料N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯合成步骤较多，直接购买市场价格昂贵，催化剂用量高达10％，反应后收率低，很大程度和偶联时产生的联硼酯与吡啶胺部分络合有关，造成反应杂质很多，后处理需要采用过硅胶柱才能纯化，而且产品中重金属含量难以有效控制到药物中间体要求水平。

方法三、采用5-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶与N-苄基哌啶酮在催化下发生偶联，随后盐酸羟胺脱掉氮上的保护基，之后采用钯碳氢化双键，并将苄基脱掉，最后上Boc保护。合成路线如下：

该方法采用吡咯将氨基进行保护后，然后再偶联后脱除，在实际操作时，在脱苄和和还原这步需要分步完成，而且杂质很难纯化除去。

因此，整体上看现有合成工艺收率低，难纯化，经济效益都不佳，需要对现有的工艺放大进行改进，采用更廉价易得的原料，开发出适合工业化放大的工艺。

发明内容

针对现有技术的上述不足，本发明提供一种操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产4-(6-氨基吡啶-3-基)取代哌啶的制备方法。

本发明提供适合工业化放大的5-(取代哌啶-4-基)吡啶-2-胺(4)的制备方法，反应方程式如下：