[发明专利]适合放大制备4-(6-氨基吡啶-3-基)取代哌啶的工艺方法

权利要求书

1.一种5-(取代哌啶-4-基)吡啶-2-胺的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：

包括如下步骤：将N-保护基哌啶酮1和芳基磺酰肼加入有机溶剂缩合反应，接着加入钯催化剂、配体、碱和2-氨基-5-溴吡啶，加热偶联反应得到中间体3；中间体3在钯碳催化剂存在下氢化还原得到5-(取代哌啶-4-基)吡啶-2-胺4；其中，保护基选自甲基、乙基、甲酰基、Boc或Cbz。

2.根据权利要求1所述5-(取代哌啶-4-基)吡啶-2-胺的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或上述溶剂的任意组合得到的溶液。

3.根据权利要求1所述5-(取代哌啶-4-基)吡啶-2-胺的制备方法，其特征在于：N-取代哌啶酮、芳基磺酰肼和2-氨基-5-溴吡啶的摩尔投料比例为1：0.98-1.20：1-2。

4.根据权利要求1所述5-(取代哌啶-4-基)吡啶-2-胺的制备方法，其特征在于：钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、四三苯基膦钯或醋酸钯，催化剂与2-氨基-5-溴吡啶摩尔比为0.002-0.01：1。

5.根据权利要求1所述5-(取代哌啶-4-基)吡啶-2-胺的制备方法，其特征在于：碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯，采用碳酸铯时，催化剂用量降至2％，收率无明显下降。

6.根据权利要求1所述5-(取代哌啶-4-基)吡啶-2-胺的制备方法，其特征在于：配体选自2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽或三环己基膦。

7.根据权利要求1所述5-(取代哌啶-4-基)吡啶-2-胺的制备方法，其特征在于：钯碳选自5％或10％钯碳；氢化采用氢气或甲酸铵。

8.根据权利要求1所述5-(取代哌啶-4-基)吡啶-2-胺的制备方法，其特征在于：钯碳加入量为中间体3重量的2-6％。

9.一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，反应式如下：

其特征在于，包括：将N-保护基哌啶酮和芳基磺酰肼加入二氧六环缩合反应，接着加入钯催化剂、配体、碱和2-氨基-5-溴吡啶，加热偶联反应，最后加入(Boc)₂O后，在钯碳催化剂存在下氢化还原后得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。