[发明专利]一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法

说明书

本发明提供了一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法，包括如下步骤：(一)Boc‑乙二胺经烷基化、脱保护得到中间体IV；(二)中间体IV经环化得到中间体V；(三)中间体V与中间体VI缩合得到中间体VII，所述中间体VI为D(‑)‑对羟基苯甘氨酸；(四)中间体VII与中间体VIII缩合得到头孢哌酮‑D5目标化合物IX，所述中间体VIII为头孢甲肟中间体。本发明所述的合成方法，工艺设计合理，所使用氘代试剂价格便宜，操作简便，实验过程可控，制备得到的目标产物纯度高，达到99％以上。

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其是涉及一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法。

背景技术

头孢哌酮为第三代头孢菌素，对大肠埃希菌、克雷白菌属、变形杆菌属、伤寒沙门菌、志贺菌属、枸橼酸杆菌属等肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌有良好抗菌作用，对产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、鼠伤寒杆菌和不动杆菌属等的作用较差。流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌对本品高度敏感。用于各种敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、腹膜、胸膜、皮肤和软组织、骨和关节、五官等部位的感染，还可用于败血症和脑膜炎等。

在医药检测领域对于头孢类抗生素残留的检测具有非常重要的意义，而稳定同位素标记化合物在利用高分辨质谱进行检测中具有着前处理简单、重复性好、检出限低等优势。而目前的头孢哌酮氘代内标物生产技术路线长，操作过程复杂、成本较高，这些技术问题限制了头孢哌酮氘代内标物的大范围的使用和应用，因此研究和开发一种技术路线短，操作简便，成本低的头孢哌酮内标物的制备方法，是本领域亟待解决的技术问题，具有着重要的经济价值和社会意义。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提供一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法，该方法设计合理，原料价廉易得，技术路线短，操作简便，收率高，成本低。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法，包括如下步骤：

(一)Boc-乙二胺经烷基化、脱保护得到中间体IV；

(二)中间体IV经环化得到中间体V；

(三)中间体V与中间体VI缩合得到中间体VII，所述中间体VI为D(-)-对羟基苯甘氨酸；

(四)中间体VII与中间体VIII缩合得到头孢哌酮-D5目标化合物IX，所述中间体VIII为头孢甲肟中间体；

反应路线如下：

上述制备方法具体包括如下步骤：

(一)烷基化反应制备中间体IV

将Boc-乙二胺与化合物II在溶媒和缚酸剂的混合溶液中进行烷基化反应得到中间体III，用酸性试剂将中间体III脱保护得到中间体IV；

(二)环化反应制备中间体V

将步骤(一)制得的中间体IV与环化试剂在溶剂A中环化得到中间体V；

(三)缩合反应制备中间体VII

将步骤(二)制得的中间体V先经BTC处理，再与硅脂化的中间体VI在酰化试剂的作用下缩合得到中间体VII；

(四)缩合反应制备目标化合物

将步骤(三)制得的中间体VII在缩合剂、溶剂B、碱的作用下，与中间体VIII进行酸胺缩合反应制得头孢哌酮-D5目标化合物IX。

进一步的，所述步骤(一)中的化合物II中的X为Br或OTs。

进一步的，所述步骤(一)中的溶媒为乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺，优选为乙腈；