[发明专利]一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法有效
| 申请号： | 201910984088.8 | 申请日： | 2019-10-16 |
| 公开（公告）号： | CN110746445B | 公开（公告）日： | 2021-03-16 |
| 发明（设计）人： | 岳振峰;赵凤娟;肖陈贵;罗耀;张磊;韩世磊 | 申请（专利权）人： | 深圳海关食品检验检疫技术中心;天津阿尔塔科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D501/36 | 分类号： | C07D501/36;C07D501/06 |
| 代理公司： | 天津企兴智财知识产权代理有限公司 12226 | 代理人： | 王雨杰 |
| 地址： | 518000 广东省深圳市福*** | 国省代码： | 广东;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 头孢 哌酮氘代内标物 制备 方法 | ||
1.一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(一)Boc-乙二胺经烷基化、脱保护得到中间体IV；
(二)中间体IV经环化得到中间体V；
(三)中间体V与中间体VI缩合得到中间体VII，所述中间体VI为D(-)-对羟基苯甘氨酸；
(四)中间体VII与中间体VIII缩合得到头孢哌酮-D5目标化合物IX，所述中间体VIII为头孢甲肟中间体；
反应路线如下：
其中，所述步骤(一)中的化合物II中的X为Br或OTs。
2.根据权利要求1所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(一)烷基化反应制备中间体IV
将Boc-乙二胺与化合物II在溶媒和缚酸剂的混合溶液中进行烷基化反应得到中间体III，用酸性试剂将中间体III脱保护得到中间体IV；
(二)环化反应制备中间体V
将步骤(一)制得的中间体IV与环化试剂在溶剂A中环化得到中间体V；
(三)缩合反应制备中间体VII
将步骤(二)制得的中间体V先经BTC处理，再与硅脂化的中间体VI在酰化试剂的作用下缩合得到中间体VII；
(四)缩合反应制备目标化合物
将步骤(三)制得的中间体VII在缩合剂、溶剂B、碱的作用下，与中间体VIII进行酸胺缩合反应制得头孢哌酮-D5目标化合物IX。
3.根据权利要求2所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(一)中的溶媒为乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺；所述步骤(一)中的缚酸剂为碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或N-甲基吗啡啉；所述步骤(一)中的烷基化反应的温度为25-80℃。
4.根据权利要求3所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(一)中的溶媒为乙腈；所述步骤(一)中的缚酸剂为碳酸钾；所述步骤(一)中的烷基化反应的温度为80℃。
5.根据权利要求2所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(一)中的酸性试剂为盐酸甲醇溶液、盐酸乙酯溶液、盐酸二氧六环溶液或三氟乙酸二氯甲烷溶液。
6.根据权利要求5所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(一)中的酸性试剂为盐酸乙酯溶液。
7.根据权利要求2所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(二)中的环化试剂为草酸、草酰氯或草酸二烷基酯；所述步骤(二)中的溶剂A为乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或甲醇。
8.根据权利要求7所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(二)中的环化试剂为草酸二乙基酯；所述步骤(二)中的溶剂A为乙醇。
9.根据权利要求2所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(二)中的中间体IV与环化试剂的摩尔比为1：(0.9-1.5)。
10.根据权利要求9所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(二)中的中间体IV与环化试剂的摩尔比为1：1。
11.根据权利要求2所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(三)中的酰化试剂为光气或三光气。
12.根据权利要求11所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(三)中的酰化试剂为三光气。
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