[发明专利]一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法

说明书

本发明涉及5‑溴‑2‑氯苯甲酸的制备技术领域，尤其涉及一种5‑溴‑2‑氯苯甲酸的制备方法。本发明提供了一种5‑溴‑2‑氯苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：将2‑氯苯甲酸、溴素、催化剂和有机溶剂混合，进行溴化反应，得到5‑溴‑2‑氯苯甲酸。本发明所述的制备方法步骤短、反应温和、成本低，收率高，纯度高。同时，根据实施例的记载，利用本发明所述的制备方法制备得到的5‑溴‑2‑氯苯甲酸的HPLC纯度≥99.5％，摩尔收率≥80.9％。

技术领域

本发明涉及5-溴-2-氯苯甲酸的制备技术领域，尤其涉及一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法。

背景技术

依帕列净和达格列净均是一种2型钠葡萄糖协同转运蛋白(SGLT-2)，为新型糖尿病治疗用药。SGLT-2抑制剂与传统降糖药相比，不会引起低血糖以及体重增加等不良反应，甚至可以预防胰岛β细胞功能的下降，使糖尿病更易于控制。且不需要注射给药，不会引起严重的胃肠道反应，提高用药者的顺应性。二者均已通过欧洲和美国上市销售，成为糖尿病患者治疗的首选药物，而5-溴-2-氯苯甲酸为合成药物依帕列净或达格列净的起始原料，其结构式如式Ⅰ所示：

目前，5-溴-2-氯苯甲酸的合成主要通过以下三种方式制备：

授权号为CN105622382B和公开号为CN107162894A的中国专利公开了以2-氯三氯甲苯为原料经溴代、强酸水解反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸(制备过程如式Ⅱ所示)。该反应需要两步合成，水解反应时使用硫酸等强酸，产生较多的强酸性废水，不利于环保。

公开号CN108033876A的中国专利公开了采用以2-氯苯甲酸为原料，在以浓硫酸为代表的无机强酸中，使用含碘的催化剂，分批多次加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)作为溴化试剂制备5-溴-2-氯苯甲酸(制备过程如式Ⅲ所示)。所述方法使用浓硫酸且NBS价格昂贵，成本高。

文献(Amalendu B.Gopal Ch.etc.Bromination of halobenzenes andhalobenzoic acids.J Indian Chem.Soc.1980,57(6),640～642.)公开了以2-氯苯甲酸为原料分别采用溴酸钾和溴化钠体系进行溴代制备5-溴-2-氯苯甲酸(制备过程如式Ⅳ所示)，但该方法收率较低，仅40％；

发明内容

本发明的目的在于提供一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，所述制备方法具有步骤短、反应温和、成本低、收率高和纯度高的特点。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：

将2-氯苯甲酸、溴素、催化剂和有机溶剂混合，进行溴化反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸。

优选的，所述催化剂为路易斯酸。

优选的，所述催化剂为三氯化铝、三氯化铁、三溴化铁、三氟化硼、氯化锌、五氯化铌和三氟甲磺酸盐中的一种或几种。

优选的，所述2-氯苯甲酸、溴素和催化剂的摩尔比为1：(1.0～3.0)：(1.0～3.0)。

优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷和四氯化碳中的一种或几种。

优选的，所述溴化反应的温度为0～60℃，所述溴化反应的时间为12～60h。

优选的，所述溴化反应完成后，还包括对溴化反应后得到的产物体系进行后处理；

所述后处理包括：