[发明专利]3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种含氟杂环化合物医药中间体的合成方法，其包括以下步骤：（1）使用2‑氯‑3‑硝基吡啶为原料，在碘化亚铜和1,10‑菲罗啉催化下，用三氟甲基三甲基硅烷在DMF中反应，得到2‑三氟甲基‑3‑硝基吡啶。（2）所得2‑三氟甲基‑3‑硝基吡啶在四丁基氟化铵，使用乙腈、DMSO或DMF为溶剂，回流反应，得到2‑三氟甲基‑3‑氟吡啶。（3）所得2‑三氟甲基‑3‑氟吡啶在锂试剂作用下拔氢，通入干燥的二氧化碳气体，得到3‑氟‑2‑三氟甲基异烟酸。本发明具有产品收率高、操作性强、环境友好、安全系数高等优点。

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，更具体涉及一种3-氟-2-三氟甲基异烟酸的制备方法。

背景技术

含氟的杂环化合物具有广泛的生物学活性，是新药研发中一大类重要中间体，这类化合物的合成方法及活性分子的研究一直非常活跃；并且氟化学在工业体系中一直都是非常重要的组成部分，其在材料及新药的研究中非常重要，在医药、农药及化学工业中有着广阔的前景。3-氟-2-三氟甲基异烟酸是一个目前正在研发新药的重要中间体，到目前为止国内外文献中尚未有具体的报道，对于3-氟-2-三氟甲基吡啶，根据类似化合物的文献报道我们整理了一些常用路线如下：

路线一：

路线二：

路线三：

这三条路线，我们都具体经过了验证，发现：

路线一中，三氟甲基化反应，可以进行，但只能进行大约10％左右，就无法进一步反应，无论如何修改反应条件，体系皆不能进一步进行。并且氯代二氟乙酸甲酯价格高达2000元/kg，价格昂贵，如此低的收率加上如此昂贵的原料，该路线行不通。

路线二中，三氟甲基化反应可以进行，但二溴二氟甲烷沸点为24.5℃，而反应温度需要120℃，并且该反应还不能用高压釜进行，并且该反应对无水无氧要求极高，收率约为30％，加上二溴二氟甲烷过量多，价格400元/kg，成本高，无经济价值。二溴二氟甲烷本身对臭氧层损害大，环境成本高，所以该路线也无价值。

路线三：该路线独辟蹊径，但2-三氟甲基烟酸乙酯供应商少，价格贵，并且第二步重氮化热分解过程有较大的安全风险，所以该路线二也有缺陷。

而对于3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成基本无文献报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于本发明的目的在于提供一种收率高、操作性强、环境友好、安全系数高的新的3-氟-2-三氟甲基异烟酸合成方法。

为解决上述技术问题，本发明的含氟杂环化合物医药中间体的合成方法包括以下步骤：

步骤(1)：使用2-氯-3-硝基吡啶为原料，在碘化亚铜和1,10-菲罗啉催化下，用三氟甲基三甲基硅烷在DMF中反应，得到2-三氟甲基-3-硝基吡啶。

步骤(2)：所得2-三氟甲基-3-硝基吡啶在四丁基氟化铵，使用乙腈、DMSO或DMF 为溶剂，回流反应，得到2-三氟甲基-3-氟吡啶。

步骤(3)：所得2-三氟甲基-3-氟吡啶在锂试剂作用下拔氢，通入干燥的二氧化碳气体，得到3-氟-2-三氟甲基异烟酸；所述拔氢选择的锂试剂包括丁基锂、LDA、丁基锂/叔丁醇钾。所得3-氟-2-三氟甲基异烟酸是一种应用广泛的医药中间体。

反应路线如下：

所述步骤(1)中，反应温度为80～120℃；所述步骤(2)中，反应温度为50～100℃；所述步骤(3)中，反应温度为-60～-80℃。