[发明专利]一种含有唑来膦酸脂质体的骨水泥的制备方法

说明书

本发明提供一种含有唑来膦酸脂质体的骨水泥的制备方法，先制备了唑来膦酸脂质体，在脂质体中包裹非水溶性药物，然后通过骨水泥的吸附作用，使得脂质体包裹在骨水泥中，使得脂质体和药物均能缓慢释放，实现增强和长效治疗骨质疏松的目的。唑来膦酸和骨水泥均具有预防和治疗骨质疏松的作用，因此，如果将唑来膦酸与骨水泥共同作用，将取得更加明显的效果。

技术领域

本发明涉及功能性骨水泥合成技术领域，具体涉及一种含有唑来膦酸脂质体的骨水泥的制备方法，其中无机骨水泥的多孔性吸附唑来膦酸脂质体，形成缓释体系。

背景技术

唑来膦酸是由瑞士Novartis公司研发的咪唑杂环双膦酸盐，属于第三代双膦酸盐类药物，于2000年10月在加拿大首次上市，随后在欧盟、美国等80多个国家或地区获得批准，商品名Zometa。唑来膦酸主要药理作用是通过降低破骨细胞的活性和加快破骨细胞的凋亡来抵抗骨流失引起的骨量减少，是抑制骨吸收作用最佳的双磷酸盐。该药物对脑胶质瘤、肝癌、前列腺癌、乳腺癌等多种癌细胞具有直接的抗增殖和促凋亡活性，可以用于治疗癌症，可以广泛的用于治疗乳腺癌、神经母细胞瘤、骨肉瘤、前列腺癌、肝癌、胃癌和结肠癌等。

无机骨水泥主要包括磷酸钙、硫酸钙系列，其既可以作为生物修复材料用于骨的修复，又可以作为载体材料，吸附药物、基因等材料，用于体内的缓释。唑来膦酸在骨水泥中的修复也已经受到了关注，例如，载唑来膦酸壳聚糖/磷酸钙陶瓷表征及对成骨细胞的影响，《四川大学学报（医学版）》，2012，43，507-512；复合唑来膦酸磷酸钙骨水泥的力学性能测定，《生物骨科材料与临床研究》，2014，4，10-13；两种不同复合唑来膦酸骨水泥的体外浸提对比实验研究，《生物骨科材料与临床研究》，2016，2，5-11。但是这些吸附主要依靠静电作用，很难控制药物在骨水泥中的释放速度。另外一方面，脂质体骨水泥已成为研究的热点，脂质体磷酸钙纳米粒为主要材质，其可单独使用，和/或作为载体及传递介质，该纳米粒不但 具备了脂质体和磷酸钙良好的生物粘附性和生物相容性，生物利用度及安全性 高等特点，而且改变了单纯磷酸钙纳米粒容易聚合的特点，大大提高了大分子活性成分的包封率和稳定性。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明目的在于提供一种含有唑来膦酸脂质体的骨水泥的制备方法。

本发明目的通过下述方案实现：一种含有唑来膦酸脂质体的骨水泥的制备方法，在脂质体中包裹非水溶性药物，然后通过骨水泥的吸附作用，使得脂质体包裹在骨水泥中，使得脂质体和药物均能缓慢释放，实现增强和长效治疗骨质疏松的目的，包括如下步骤：

（1）将带有聚乙二醇溶解在碱性有机溶剂中，加入甲苯磺酰氯，甲苯磺酰氯与聚乙二醇的摩尔浓度为（0.5-5）:1，反应温度为80-200℃，反应时间为30-120分钟，反应过程中通入氮气保护，反应获得中间体；

（2）将带有胺基的胆碱化合物溶解于0.1 mol/L碱性水溶液中，回流0.5-2小时；将获得的中间体加入反应体系中回流，胆碱化合物与中间体的摩尔浓度为（0.5-5）:1，反应温度为80-120℃，反应时间为30-150分钟，反应得到聚乙二醇-胆碱化合物；

（3）按重量份数计，将1-20mg聚乙二醇-胆碱化合物溶解于100ml水中，然后加入助表面活性剂1～20mg、增溶剂0～30mg、盐0～10mg，无水乙醇0～10ml，超声振荡至混合均匀、静置2小时，配制成乳液；

（4）在所得乳液中加入0.5～10mg非水溶性药物，在30-85℃及惰性气氛下、以6000-10000转/分钟的转速下搅拌10分钟，冷却至25℃，静置24小时；然后离心分离，冷冻干燥，即得到唑来膦酸脂质体；

（5）唑来膦酸脂质体与骨水泥材料质量比为（10-1）:1，加入到100ml水溶液中，搅拌24小时后，静置24小时，离心、分离、干燥，即得到含有唑来膦酸脂质体的骨水泥。

所述的聚乙二醇分子量为4000-20000。