[发明专利]一种线粒体靶向传输CO的药物及其制备方法

说明书

一种线粒体靶向传输CO的药物、及其制备方法，本发明属于纳米材料技术领域和生物医学领域，通过连接金属羰基化合物型CO前药(MeCO)和线粒体靶向分子(Mito)，设计合成一种能靶向线粒体响应性释放CO的正电性新型CO前药(简称MeCO‑Mito)，使用负电性介孔二氧化硅纳米颗粒作为药物载体(简称MSN)通过静电吸附和毛细作用吸附CO前药(MeCO‑Mito@MSN)，进一步包裹肿瘤细胞靶向分子透明质酸(简称HA)，构建一种具有靶向肿瘤细胞线粒体并原位控释CO功能的新型智能纳米药物(MeCO‑Mito@MSN@HA)。本发明不仅制备工艺简单、成本低廉，且所述CO的装载效率较高。由于药物合成的原料低廉，从而降低生产成本，因而适合大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种多级靶向递送、分步药物控释的抗肿瘤纳米气体药物，其制备方法及其用途，属于纳米材料技术领域和生物医学领域。

背景技术

众所周知，吸入过量的一氧化碳(CO)会引起血红蛋白的携氧能力下降，从而引起中毒。但是，低浓度的CO却可以在与多价过渡金属特异性结合的过程中扮演信使的角色，从而调节神经系统、心血管系统和免疫系统等大量系统的多种生理功能。CO治疗主要具有四种作用机制：免疫系统调节；细胞保护；血管舒张活性响应；氧化还原调控。因而，CO在抗癌、防止移植器官的缺血性坏死和血液再灌注损伤、抗心血管病等方面具有非常显著的治疗活性。

特别是在抗癌方面，最近的研究结果表明：CO的主要作用靶点在细胞线粒体，CO可以通过快速耗尽癌细胞的生物能，加速癌细胞的凋亡并阻止癌细胞的繁殖，即抗沃伯格效应；同时，CO还会抑制正常细胞的能量代谢，从而选择性地保护正常细胞的活性和生理功能。然而，临床上气体治疗的两种给药方式——直接吸入治疗性气体和注射能够释放气体的分子化合物(气体前药)，均难以控制气体的血药浓度和病灶区的有效浓度。这主要归因于这些给药方式都无法实现靶向性CO输送和CO的可控释放。过高的CO血药浓度将引起中毒(20％CO-Hb)，但过低的CO血药浓度无法满足病灶部位的局部CO需求量。理想的安全且有效的气体治疗策略是：既保证治疗性气体特异性高浓度蓄积于病灶部位、又保证治疗性气体在血液中保持较低的浓度。因此，实现CO气体的靶向传输和可控释放对于提高CO药效、规避CO中毒风险至关重要，对于发展气体治疗用于抗肿瘤研究具有重要的应用价值。

发明内容

鉴于以上内容，有必要提供一种连续靶向肿瘤组织─肿瘤细胞─细胞内线粒体的纳米药物，用于CO气体的靶向传输和高效肿瘤治疗。我们设计合成了一种多级靶向和多步响应性释放CO的正电性新型CORMs前药(简称MeCO-Mito)，利用负电性介孔二氧化硅纳米颗粒作为药物载体(简称MSN)通过静电吸附和毛细作用吸附CO前药(MeCO-Mito@MSN)，进一步包裹肿瘤细胞靶向分子透明质酸(简称HA)，构建一种具有靶向肿瘤细胞线粒体并原位控释CO功能的新型智能纳米药物(MeCO-Mito@MSN@HA)。结合靶向输送技术和纳米药物可控释放技术，最终达到CO在肿瘤细胞线粒体部位靶向传输和可控释放的目的，实现安全、高效、可控的CO治疗。本发明还进一步提供一种上述纳米药物的制备方法及应用。

一种肿瘤靶向纳米药物，所述的肿瘤靶向纳米药物通过三级靶向给药和二级CO控释实现对肿瘤进行针对性的治疗；

所述的三级靶向包括有：所述的纳米药物通过EPR效应在肿瘤组织内蓄积的第一级靶向、通过对肿瘤细胞内的蛋白靶向识别进行特异性结合实现药物进一步传输的第二级靶向和纳米药物释放的CO前药进入细胞线粒体内并在线粒体内蓄积的第三级靶向；

所述的二级CO控释包括有：通过正电性CO前药与酸性环境的质子交换来实现酸响应性CO前药控释的第一级控释和CO前药在线粒体内ROS的作用下响应性控释CO的第二级控释。