[发明专利]与α-突触核蛋白聚集体结合的小分子化合物、其制备方法及其用途

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一种能结合α‑突触核蛋白聚集体的化合物、其制备方法及其用途，其结构通式如式I所示，其中，m取自1~3的正整数；R¹分别选自苯基、取代苯基、萘基、联苯基、5~6元芳杂环、取代5~6元芳杂环；R²选自苄基、C1‑3的烷基萘基、C1‑3的烷基、苯基、取代苯基、5~6元芳杂环、取代的5~6元芳杂环。本发明的化合物能强结合于α‑突触核蛋白聚集体，可用作临床疾病诊断的PET，SPECT等影像检查技术所需的显像示踪剂或用于制备该影像显像示踪剂，以及制备包括该影像显像示踪剂的组合物，用于检测与α‑突触核蛋白错误折叠和异常聚集相关的疾病，如帕金森病等，具有显著好的应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种能强结合α-突触核蛋白聚集体的小分子化合物、其制备方法及其在医药上的应用。本发明化合物可作为临床疾病诊断影像检查技术所需的显像示踪剂，或用于制备该影像显像示踪剂，以及制备包括该影像显像示踪剂的组合物，以显像诊断与α-突触核蛋白异常聚集的相关疾病，如帕金森病、阿尔茨海默症等。

背景技术

现有技术公开了帕金森病(PD)是世界第二大神经退行性疾病，多发于中老年人，目前尚无有效的治愈方法。PD的主要病理改变包括黑质致密部中多巴胺能神经元的大量死亡与路易氏小体(Lewy Body)胞浆内包含体的生成。PD病人黑质多巴能神经元的变性可导致神经递质多巴胺减少，从而产生严重损害运动技能的神经传递缺陷。临床表现为休息性震颤、僵直、运动迟缓和姿势不稳定性与认知和情感障碍等。这些症状是基底节中单胺能神经变性的结果。这种神经元变性通常与α-突触核蛋白(alpha-synuclein，α-syn)的错误折叠以及随后的聚集相关。

研究显示，α-突触核蛋白主要在神经元中表达，特别是在突触未端，并且在突触功能和神经可塑性方面发挥重要作用。病理性α-突触核蛋白主要存在于路易体和路易轴突中，包含可溶性的寡聚体、纤维以及不溶性的细丝状纤维，这些病理性蛋白均包含异常硝酸化的、磷酸化的和泛素化的残基。α-突触核蛋白的突变形式会提高错误折叠的倾向，并且还诱导其他蛋白并入聚集体形成路易体。蛋白降解酶的缺陷还可能导致蛋白积累、聚集，并改变细胞的自动调节。研究证实神经原纤维缠结中存在的α-突触核蛋白与阿尔茨海默病、皮克病、进行性核上性麻痹和皮质基底节变性均相关。

有研究证明α-突触核蛋白病是神经变性疾病的一个重要发病机制(Vekrellis，2010)。α-突触核蛋白具有自我聚集成低聚物的倾向，该低聚物进一步聚集成原纤维沉积为路易体，这些纤维状的α-突触核蛋白可诱导正常的单体蛋白加速聚集，进一步破坏内环境，导致多种神经退行性疾病。在体外和动物模型中，α-突触核蛋白的突变体更倾向于形成聚集体。在具有路易体的痴呆、阿尔茨海默病、多系统萎缩(MSA)及其它神经变性病症中,α-突触核蛋白也被确定为路易体和路易轴突的主要成分。另外，α-突触核蛋白表达水平随衰老在人脑黑质中增加。人类患者和动物模型中的神经变性表型显示α-突触核蛋白呈高表达水平，并且该蛋白质的异常聚集形成的不溶性低聚物(初原纤维)在PD的发病机制中发挥重要作用。该初原纤维形成椭圆形或圆形淀粉样孔，可以刺穿细胞膜及导致细胞内含物释放和细胞死亡(Lashuel et al.,2002)。

临床研究显示，在PD的发病过程中，多巴胺能神经元功能的损伤具有代偿性(Lee,2000)，对患者而言往往80％以上的多巴胺能神经元死亡后才会表现出明显的临床症状(Berendse,2001)。因此，神经变性病症的主要问题在于直至临床症状表露之前，患者都不会觉察到导致神经元变性的神经元环境正在形成。而在出现临床症状之时，实际已经有大量的神经元坏死，并且脑内微环境已不利于神经元的存活。且由于目前对于帕金森病并无有效的治疗方法，因而临床症状出现后再行干预往往束手无策，为时已晚。因此及早的临床干预对延缓病程进展、改善患者的生活质量和预后极为重要。

目前仍然缺乏用于检测蛋白聚集或神经元损失的可靠的早期检测方法，使得这些变性疾病在无监测的状态下发展，直至神经元损失已严重到无法有效治疗。因此，发展可靠的早期检测方法以进行及早干预对神经变性疾病的预防和治疗十分重要。