[发明专利]一种注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂及其制备方法。甲硫酸新斯的明注射液遇光、热不稳定，主要降解杂质3‑羟基三甲苯胺甲硫酸盐具有基因毒性警示结构。为提高其稳定性，发明人对其进行剂型改进，制成冻干制剂，并通过处方筛选和工艺改进，获得冻干制剂产品。所得产品外观良好，复溶性好，澄明度良好，主要降解杂质3‑羟基三甲苯胺甲硫酸盐大副降低，提高了产品安全性和稳定性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂及其制备方法。

技术背景

甲硫酸新斯的明为国家基本医疗保险目录中甲类品种，在临床上广泛用于拮抗非极化肌松药的残留作用，诊断重症肌无力，防治功能麻痹性肠梗阻和收缩无力的尿潴留。

目前，甲硫酸新斯的明的主要剂型为片剂或注射剂。例如在CN201610105070.2中公开了一种甲硫酸新斯的明注射液，其将甲硫酸新斯的明用水溶解后，过滤，控制pH，封装灭菌，获得注射液。

但甲硫酸新斯的明注射液容易因遇光、热不稳定而给生产、贮存带来一定麻烦，主要降解杂质3-羟基三甲苯胺甲硫酸盐具有基因毒性警示结构，中国药典2010版、2015版均明确规定甲硫酸新斯的明注射液该杂质限度不得过1.0%。

但在目前已上市的甲硫酸新斯的明注射液中，在长期放置后均易产生3-羟基三甲苯胺甲硫酸盐。这对产品的储存或长途运输是不利的。

因此期望开发出一种注射用甲硫酸新斯的明的新剂型，其能克服现有技术的缺陷。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的上述问题，提供一种注射用甲硫酸新斯的明的新剂型，其能有效减少3-羟基三甲苯胺甲硫酸盐杂质的产生，且质量稳定，能长期稳定保存，且可根据临床需要调配成任意浓度。

申请人经过大量研究发现，剂型对甲硫酸新斯的明注射剂稳定性有很大影响，发明人对甲硫酸新斯的明注射剂进行剂型改进，发明出质量稳定，可根据临床需要调配成任意浓度的注射用甲硫酸新斯的明。本品生产过程中无高温过程，减少了甲硫酸新斯的明的光、热降解物，长期保存后主要降解杂质3-羟基三甲苯胺甲硫酸盐大副降低，更有利于保证临床用药安全。

本申请的目的可以通过如下具体技术方案实现：一种注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂，其特征在于，以重量配比计：1重量份的甲硫酸新斯的明和20～100重量份的赋形剂，加水量为1000～2000重量份的注射用水，获得溶液，溶液经冷冻干燥后工艺，增加二次退火工艺，得到冻干制剂。

如上述的一种注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂，其特征在于，赋形剂优选选自甘露醇。

如上述的一种注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂，其特征在于，优选的其中所述的重量配比优选为：1重量份的甲硫酸新斯的明和20～50重量份的赋形剂，更优选的重量配比为：1重量份的甲硫酸新斯的明和20～40重量份的赋形剂，特别优选为1重量份的甲硫酸新斯的明和20～30重量份的赋形剂。

如上述注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：

a. 称取如权利要求1所述量的甲硫酸新斯的明、甘露醇，用注射用水溶解并稀释至全量；

b.过滤后进行冷冻干燥；

c.进行退火处理后得到所述注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂成品。

如上述的制备方法，其中的退火处理为二次退火。

如上述的制备方法，其中冷冻干燥的具体步骤为先将温度降至-35℃以下，保温。

如上述的制备方法，其中二次退火的具体步骤为在冷冻干燥降温完成后，进行两次退火的步骤。

如上述的制备方法，其具体步骤如下：