[发明专利]Trop2阳性疾病治疗的化合物及方法

说明书

本发明分案申请涉及医药技术领域。本发明公开了Trop2阳性疾病治疗的化合物及方法，化合物为抗体‑药物偶联物(ADC)。本发明中的ADC包含与强细胞毒性的美登木素生物碱药物偶联的抗Trop2抗体，能特异性地将细胞毒素靶向递送至疾病组织，同时去岩藻糖修饰的抗体显著增强了其介导的ADCC效应，协同增强了ADC的抗肿瘤效应，ADC主要用于靶向治疗人Trop2阳性的肿瘤疾病。本发明也提供了这些化合物的制备以及将其用于诊断和治疗诸如恶性肿瘤的方法。

本分案申请的母案申请日为2018年8月10日，申请号为201810907671.4，发明名称为“Trop2阳性疾病治疗的化合物及方法”。

技术领域

本发明涉及一类能与Trop2(TACSTD2)结合的抗体、Trop2抗原结合单元、多肽和免疫偶联物等化合物。本发明也涉及将这些Trop2结合分子用于诊断和治疗诸如恶性肿瘤的方法。

背景技术

人滋养层细胞表面抗原2(Human trophoblast cell surface antigen 2，人Trop-2)是由TACSTD2基因编码的40kDa跨膜糖蛋白(Cytogenet Cell Genet.92：164-65(2001))。Trop2最早鉴定于人滋养层绒毛癌细胞系(Proc Natl Acad Sci USA.78：5147-50(1981))，其胞内尾巴在控制许多调节细胞功能(如细胞-细胞粘附，细胞增殖和细胞迁移等)的信号通路中发挥着重要的作用(Oncogene.32:1594–600(2013)；Dev Dyn.244:99–109(2015))。Trop2蛋白常过表达于许多上皮肿瘤中(J Histochem Cytochem.59:701–10(2011)；Oncogene.32:222–33(2013))。有研究认为可将其作为前列腺癌干细胞的标志物(Proc Natl Acad Sci USA.105:20882–87(2008))，特别是在肿瘤的起始和发展过程中。Trop2过表达被认为与肿瘤恶性侵袭表型及糟糕的预后有关(PLoS ONE.9:e96993(2014)；PLoS ONE.8:e75864(2013)；Clin Cancer Res.12:3057–63(2006)，所有这些使Trop2成为受关注的候选诊断和预后标志物。当前，Trop2也被用作肿瘤治疗的靶标，因为一个抗Trop2的抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)正在用于患者治疗多种转移性肿瘤，包括三阴乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)、非小细胞肺癌和小细胞肺癌(Oncotarget 6:22496-512(2015))。

利用人源化RS7抗体靶向Trop2的ADC的临床作用研究已在开展(http://ClinicalTrials.gov number NCT01631552)，用作改善三阴乳腺癌(Triple-negativebreast cancer，TNBC)的潜在药物。该ADC称为IMMU-132，由于使用中等毒性的药物SN-38，因此药物与单克隆抗体(mAb)的缀合必须具有高得多的比例(～8：1)才能达到有效性。然而，由于IMMU-132使用的是中等稳定的连接子，人血清中SN-38从IMMU-132上释放半衰期约为24h；此外，IMMU-132在人和小鼠中的消除速率较快，其消除半衰期约为11h，平均滞留时间约为15.4h，这些都预示IMMU-132在临床治疗中的用药频率会很高。尽管IMMU-132在多种上皮实体瘤中表现出令人鼓舞的效果，但其剂量限制性副作用-嗜中性粒细胞减少症的发病率高达58％，同时，使用IMMU-132常伴有严重的腹泻产生，这也常见于诸如SN-38等拓扑异构酶抑制剂的使用过程。与之相比，使用稳定的连接子的Batansine-0808预计会拥有较长的平均滞留时间和较低的用药频率；此外，定点偶联技术在提高ADC产品均一性的同时也能改善其体内过程。由此可见，研究更为有效和安全的靶向Trop2的药物技术迫在眉睫。