[发明专利]一种DOTA的纯化方法

说明书

本发明公开了一种DOTA的纯化方法。本发明所述的纯化方法包括如下步骤：(1)在21‑60℃的温度下将DOTA粗品与水的混合物与有机溶剂混合，降温至0‑5℃，搅拌得到精制的DOTA；(2)将所述的精制的DOTA与水混合，经过氧化铝处理，微滤，将滤液与乙醇混合，降温至0‑5℃，搅拌即可；其中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种。采用本发明的纯化方法，操作简单，可以高效地去除DOTA粗品中的杂质，其中最优条件下，可以将杂质1和杂质2完全除去，杂质3的含量降到0.01％。

技术领域

本发明涉及一种DOTA的纯化方法。

背景技术

钆特酸核磁共振造影剂是一种广泛用于临床上的注射液，它是由Gd(Ⅲ)与DOTA形成的络合物，具有水溶性好、透压低和化学性质稳定等特点，能广泛应用于血管造影、静脉造影和胃肠造影等，但是必须用高纯的DOTA来制备钆特酸。因此，研究DOTA的纯化方法非常必要。

专利CN108699012公开使用1，4，10-四氮杂环十二烷与碘乙酸，溴乙酸和氯乙酸的盐在NaOH和KOH的条件下反应，然后用盐酸，硫酸，硝酸，氢溴酸，高氯酸或氢碘酸条件下结晶，然后在进行膜过滤，然后再用乙醇或甲醇结晶，即得到产品DOTA。

专利CN 104955822 B和专利US9458117B2中提到4，10-四氮杂环十二烷与溴乙酸反应，不容易生成一取代物(杂质1)，二取代物(杂质2)和三取代物(杂质3)。我们重复上述专利的反应条件，却发现容易生成三取代物，一取代和二取代物含量相对较少，并对杂质3进行了结构鉴定。

具体杂质3的结构鉴定，见表1：

表1

文献报道有关DOTA的纯化方法，主要有以下几种：

1)1991年Clarke和A.Martel(Inorganica Chimica Acta,190,pp 27-36)采用离子交换树脂除盐后浓缩滤液，用盐酸调节pH后采用热水重结晶纯化得到产品。

2)WO 9905128A1中采用离子交换树脂进行纯化后可获得高质量的DOTA。

3)US 5922862公开了DOTA及cyclen衍生物的粗品纯化方式，即将粗品溶解于水中后用PVP离子交换树脂进行纯化。

4)WO 2014114664 A1公开了DOTA及其盐的合成和纯化方法。其中，纯化步骤采用不同类型的离子交换树脂进行纯化得到高质量的产品，并对DOTA的过程监控和产品分析采用HPLC和IC方式进行检测。

5)WO 2015117911 A1公开了一种关于DOTA的纯化方式，采用文献报道的技术合成得到的粗品，然后经过纳米过滤技术(nanofiltration)纯化得到相应的产品。

6)Sherry在世界专利WO8602352中提出DOTA的纯化方法。采用水-乙醇对DOTA的粗品进行重结晶。但是用该方法纯化的DOTA不可避免存在少量或微量的NaCl，难以达到药典所要求的NaCl的含量不能大于50pp这一标准。如果用该方法增加对DOTA的重结晶次数，势必导致DOTA的产率很低，并且该方法不能除掉DOTA·2HCl的HCl。

7)专利CN1130189A描述了DOTA的制备及纯化方法。在该发明中用1,4,7,10-四氮杂环十二烷四盐酸盐和氯乙酸在pH＝9-10的条件下反应后，用水-乙醇对DOTA的钠盐进行重结晶，最后在强酸性阳离子交换树脂(H+)上纯化。但我们发现未经酸化的DOTA的钠盐在水-乙醇的混合溶剂中难以析出，如果加入大量乙醇，使产品尽量更多的析出，势必造成大量的NaCl混杂在产品中，同时该文献亦未报道在用强酸性树脂处理时用何种物质作淋洗液将产品DOTA洗出。