[发明专利]一种二氟甲基砜类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种二氟甲基砜类化合物的制备方法。本发明提供了一种二氟甲基砜类化合物的制备方法，其包括如下步骤，在溶剂中，在碱和相转移催化剂存在下，将亚磺酸和/或其盐与CHClF₂进行如下所示的二氟甲基化反应，得到二氟甲基砜类化合物即可；其中，所述的溶剂为水和有机溶剂的混合溶剂；所述的亚磺酸和/或其盐包括阳离子和阴离子，所述的阴离子含如式I所示结构片段；所述的二氟甲基砜类化合物含如式II所示结构片段。本发明提供的制备方法，原料易得，底物范围广，反应条件温和，操作简便，无需柱层析即可分离，适合工业化生产；且可较高收率地得到二氟甲基砜类化合物。

技术领域

本发明涉及一种二氟甲基砜类化合物的制备方法。

背景技术

氟原子具有最大的电负性及除氢外最小的半径，这就决定了其一些独特的性质(强C-F键、弱可极化性、分子间作用力弱等)。在有机分子中引入氟原子往往能带来一些有益的改变，如提高药物分子的亲脂性、新陈代谢稳定性和生物利用度等等，氟化学逐渐成为近些年来的研究热点。有机氟化学的核心是有机氟反应和有机氟试剂，而有机氟反应是建立在有机氟试剂的基础上的。二氟甲基砜类化合物是一种十分优异的二氟甲基化试剂，可以实现各类芳烃、杂芳烃、脂肪族化合物的二氟甲基化、偕二氟烯基化、二氟苯砜基化反应。([1]Ni,C.；Hu,M.；Hu J.Chem.Rev.2015,115,765.[2]Li,X.；Zhao,J.；Hu,M.；Chen,D；NiC.；Wang,L.；Hu J.Chem.Commun.2016,52,3657.[3]Xiao,P.；Rong,J.；Ni,C.；Guo,J.；Li,X.；Chen,D.；Hu,J.Org.Lett.2016,18,5912.[4]Hu,J.J.Fluorine Chem.2009,130,1130.[5]Zhu,J.；Wang,F.；Huang,W.；Zhao,Y.；Ye,W.；Hu,J.Synlett,2011,899.)。

二氟甲基砜类化合物除被广泛应用在合成中外，还存在于一些重要生物活性分子当中，如HIF-2α等等，二氟甲基砜结构具有一些独特的生理活性，这可以用于很多药物分子的设计当中(Cho,H.；Du,X.；Rizzi,J.P.；Liberzon,E.；Chakraborty,A.A.；Gao,W.；Carvo,I.；Signoretti,S.；Bruick,R.K.；Josey,J.A.；Wallace,E.M.；Kaelin Jr,W.G.Nature,2016,539,107.)。

但目前这类化合物的制备还存在一些问题，要么需要使用不易操作的试剂，要么成本比较高，尚缺乏一种适合工业化制备这类试剂的方法

现有技术中制备二氟甲基砜类化合物的主要方法有以下三种：

(1)、硫醇与二氟卡宾试剂反应得到二氟甲硫基化合物，随后氧化成二氟甲基砜(例如2-萘硫醇与氯二氟甲烷，在碱如甲醇钠的存在下，在甲醇中，制备得到二氟甲基2-萘基硫醚，再经过氧化氢氧化得到二氟甲基-2-萘基砜)，这种方法现在最常用，但需使用具有强恶臭气味的硫醇，操作复杂，防护成本高；另外还需要氧化步骤，反应条件剧烈，存在安全隐患([1]Hine,J.；Porter,J.J.J.Am.Chem.Soc.1960,82,6718.[2]Xiao,P.；Rong,J.；Ni,C.；Guo,J.；Li,X.；Chen,D.Org.Lett.2016,18,22,5912-5915.[3]Wang,X.；Liu,G.；Xu,X.；Shibata,N.；Tokunaga,E.；Shibata,N.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53 1827.[4]Fuchibe,K.；Bando,M.；Takayama,R.；Ichikawa,J.J.Fluorine Chem.2015,171,133-138.)。Hine,J等人以甲醇为溶剂、甲醇钠为碱，而甲氧基负离子亲核性比苯亚磺酸钠要强，二氟卡宾优先和甲氧基负离子反应。实验证明，将苯亚磺酸钠代替2-萘硫醇与氯二氟甲烷，在碱如甲醇钠的存在下，在甲醇中反应并不能得到二氟甲基苯基砜，产率小于1％；而是得到大量醇的二氟甲基化产物；