[发明专利]具有CDC25B抑制活性的化合物BIA-01、BIA-02的制备方法及应用

说明书

本发明涉及药物合成领域，针对现有技术的药物靶向治疗精度不足、取代基基团活性不够及与作用部位结合能力差的问题，公开了具有CDC25B抑制活性的化合物BIA‑01、BIA‑02的制备方法及应用，包括以下步骤：i、1a‑（E）‑N‑（3‑溴苯基）‑2‑（肟基）乙酰胺的合成；ii、2a‑6‑溴吲哚啉‑2,3‑二酮的合成；iii、3a、3b‑N‑氯乙酰基苯胺衍生物的合成；iiii、BIA‑01、BIA‑02‑6‑溴‑2,3‑二氧代吲哚啉‑1‑N‑取代苯基乙酰胺的合成。本发明制备得抗肿瘤活性强，副作用低的化合物BIA‑01、BIA‑02，该合成物对肿瘤有较强的抑制作用。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其是涉及具有CDC25B抑制活性的化合物BIA-01、BIA-02的制备方法及应用。

背景技术

据世界卫生组织(WTO)统计癌症是引起人类死亡的主要疾病之一，预测到2030年因癌症死亡人数将达1300万人。由于癌细胞具有无限增殖、接触抑制现象丧失、癌细胞间粘着性减弱、易于被凝集素凝集及粘壁性下降等特点，导致癌细胞很难得到有效控制。目前，人们对抗癌药物的研究已经进入分子水平。近年来的研究表明，细胞分裂周期25磷酸酶B(CDC25B)与蛋白酪氨酸激酶(PTK)存在着一定的关系，成为了抗肿瘤药物研发的新靶点。有研究表明二酮二氢吲哚及其衍生物具有多种生物活性，是一种药物合成活性中间体，二酮二氢吲哚衍生物对肿瘤有一定的抑制作用。

专利号CN201210209023.4，专利名称为“2-取代-5-苯基呋喃类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途”，提供了下述通式Ι表示的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其在制备B-Raf激酶抑制剂中的用途。该类化合物或其药物组合物作为高效的B-Raf激酶抑制剂可用于治疗肿瘤疾病。

其不足之处在于，上述发明物靶向治疗精度不足，取代基基团活性不够，与作用部位结合能力差，合成路线较长，成本较高，且合成过程中反应控制要求高，副反应较多。

发明内容

本发明是为了克服现有技术的药物靶向治疗精度不足、取代基基团活性不够及与作用部位结合能力差的问题，提供具有CDC25B抑制活性的化合物BIA-01、BIA-02的制备方法及应用，制备得到抗肿瘤活性强，副作用低的化合物BIA-01、BIA-02，该合成物是一种药物合成活性中间体，对肿瘤有较强的抑制作用；并且具有优异的多种生物活性，其中分子式中包含的酰胺基团是一种优势基团，可以较好地与生物大分子中的治疗部位发生良好的相互作用。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

具有CDC25B抑制活性的化合物BIA-01、BIA-02的制备方法，包括以下步骤：

i、1a-(E)-N-(3-溴苯基)-2-(肟基)乙酰胺的合成；

ii、2a-6-溴吲哚啉-2,3-二酮的合成；

iii、3a、3b-N-氯乙酰基苯胺衍生物的合成；

iiii、BIA-01、BIA-02-6-溴-2,3-二氧代吲哚啉-1-N-取代苯基乙酰胺的合成；

具体合成路径如下：

作为优选，所述步骤i中，以间溴苯胺按5mmol计，各原料投料比如下：间溴苯胺，5mmol；无水Na₂SO₄，29.5-30.5mmol；水，15-20mL；水合氯醛，5.8-6.2mmol；浓盐酸和氨水的混合溶液；盐酸羟氨和蒸馏水配制成的溶液；

步骤i具体过程为：