[发明专利]一种抗EGFR抗体偶联药物组合物及其用途

说明书

本公开涉及一种抗EGFR抗体偶联药物组合物及其用途。具体而言，本公开涉及一种药物组合物，其包含在缓冲液中的EGFR‑ADC抗体偶联药物。除此之外，该药物组合物还包含糖和非离子型表面活性剂。本公开中的药物组合物具备良好的稳定性。

技术领域

本公开属于药物制剂领域，具体涉及一种包含抗EGFR抗体偶联药物的药物组合物，以及其作为抗癌药物的用途。

背景技术

这里的陈述仅提供与本公开有关的背景信息，而不必然地构成现有技术。

表皮生长因子受体(EGFR)是一个巨大的跨膜糖蛋白，分子量约为170KDa，属于ErbB受体家族的一个成员。EGFR是一种酪氨酸激酶，当与配体如EGF、TNF-a等结合后可形成二聚体，通过传递磷酸化作用激活下游信号通路(如MAPK，PI3K，Stat等)，从而维持细胞生长，促进细胞分裂增殖。由于ErbB家族受体的保守性，EGFR还能与家族其他蛋白(如Her2，Her3，Her4)形成异源二聚体，从而更广泛的调控细胞的生长。

EGFR的基因突变或过表达常见于多种表皮细胞起源的恶性肿瘤，如头颈癌，结直肠癌，肺癌，胰腺癌，皮肤癌等，EGFR被认为是导致这些癌症的驱动基因。因此针对EGFR靶点的抗癌药物的研发一直以来是医学界的热点。目前，EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和EGFR单克隆抗体如西妥昔单抗(Cetuximab)、帕尼单抗(Panitumumab)尼妥珠单抗(Nimotuzumab)等都已经上市，并在临床上取得了显著的效果。不过，这些EGFR靶向药物也并非完美，很多只适用于较小的病人群体。比如小分子抑制剂通常只对拥有特异的EGFR突变型的肺癌患者有效，且在使用一段时间后，常出现耐药性；EGFR单抗通常只对下游KRAS、BRAF、PIK3CA等基因没有产生突变的结直肠癌、头颈癌等病人群体比较有效。不仅如此，这些药物还会部分抑制普通细胞的EGFR正常生理功能，常伴随着皮疹，腹泻等靶点相关的副作用。因此能否找到一种能更有效的针对EGFR的新型抗癌药物，来克服现有EGFR靶向治疗造成的耐药性，扩大适应症，且减少正常组织靶点相关副作用，是我们急需攻克的一个难题。

抗体药物偶联物(Antibody-Drug Conjugate，ADC)，俗称为“生物导弹”，是一种利用单克隆抗体的特异性，将ADC分子蓄积到到肿瘤微环境，并通过抗体-肿瘤抗原介导的内吞作用将毒素分子定向的输送到癌细胞内部来杀死癌细胞的革命性技术。相对于传统化疗，ADC的毒素分子使用量大大降低，且较多的聚集于病灶，对于正常组织的毒副作用更小；另外，ADC主要是利用毒素分子直接结合于微管束来抑制癌细胞的分裂和增殖，而与单克隆抗体通过抑制受体信号通路起作用的作用机理不同，因此，下游信号蛋白是否存在基因突变对ADC发挥抑制癌细胞的作用不会起到太大影响，所以从理论上讲，ADC可以有比传统疗法更广的适应症，药效也更加强大。ADC相关文献有WO2007008603、WO2013173393、WO2005081711、WO2013173391、WO2013173392、WO2013173393、WO2012010287、WO2014143765等，本公开的发明人的在先申请WO20181006785也涉及一类新的抗EGFR抗体药物偶联物。

但是，ADC具有比抗体更复杂的异质结构，其制剂更加不稳定，这对ADC制剂的开发提出了更大的挑战。

发明内容

本公开提供一种药物组合物，其包含抗EGFR抗体偶联药物，以及缓冲剂，所述缓冲剂选自组氨酸-醋酸钠缓冲剂，所述缓冲剂的pH为大约5.0至大约6.0，优选为大约5.5。

在可选的实施方案中，前述药物组合物中所述缓冲剂的pH值为5.0至6.0，非限制的实施例包括约5.0、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0，优选为大约5.5，在一些可选的实施方案中，缓冲剂的pH值为5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9或6.0。