[发明专利]嘧啶并噻吩类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及嘧啶并噻吩类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的嘧啶并噻吩类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为MCL‑1抑制剂的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的嘧啶并噻吩类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为MCL-1抑制剂的用途。

背景技术

肿瘤细胞区别于正常细胞的一个重要特点就是细胞凋亡受到抑制，从而赋予了他们更大的生存优势。细胞凋亡也称为程序性死亡，可分为外源性凋亡和内源性凋亡。其中内源性凋亡是癌症发生发展的重要屏障。BCL-2家族蛋白是内源性凋亡的重要调节因子

BCL-2家族蛋白主要存在于线粒体膜上，根据功能可分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白两大类。抗凋亡蛋白包括BCL-2,BCL-XL,BCL-w和MCL-1。促凋亡蛋白包括Bax，Bak以及BH3-only蛋白。Bax和Bak被激活的时候，会形成多聚体空洞，使细胞线粒体膜的通透性增加，促进细胞色素C等释放到细胞质中，导致细胞死亡。BH3-only蛋白只包含BH3结构域。在细胞存活的状态下，BH3-only蛋白(如Bim)与抗凋亡蛋白结合。当细胞受到外界压力时，结合的平衡被打破，BH3-only蛋白被释放出来与线粒体上BAX结合，促进BAX/BAK形成多聚体，促进细胞色素C和SMAC释放到细胞质中，激活下游凋亡通路。

现有的临床数据表明MCL-1在多种肿瘤内出现过表达，例如在55％的乳腺癌以及84％的肺癌样品中检测到MCL-1过表达。在多发性骨髓瘤样品中中，随着癌症恶化程度的增加，MCL-1表达明显提高，但是BCL-2的表达没有变化。此外MCL-1表达量与病人的存活率负相关。在乳腺癌和多发性骨髓瘤病人中都观察到了MCL-1高表达伴随着更低存活率。由此可见MCL-1是一个重要的肿瘤治疗的靶标。

Novartis,Amgen以及AstraZeneca都有开发针对MCL-1的小分子抑制剂，但现在还处于临床阶段，因此需要进一步开发MCL-1抑制剂药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物：

或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，

其中：

环A为杂芳基或芳基；

R¹为烷基或氘代烷基；

R²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基或硝基；

R³为NR⁷R⁸、环烷基或杂环基；其中所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R⁴选自卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R⁵相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基或硝基；

R⁶相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基或硝基；