[发明专利]一种4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种4‑氟‑3‑取代基‑吡啶‑2‑甲酸酯类化合物的合成方法；本发明4‑氟‑3‑取代基‑吡啶‑2‑甲酸酯类化合物(式A)的合成方法，整个合成路线短，重复性好，转化率和收率高，易纯化；反应条件温和，安全性高，降低对操作人员的安全隐患，降低了生产的操作安全等级，绿色环保；得到的4‑氟‑3‑取代基‑吡啶‑2‑甲酸酯类产品化合物纯度高，质量好，有利于实现工业化。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯的合成方法。

背景技术

4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物含有多个活性位点，可作为多种药物中间体的重要合成砌块。因此，4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物是一类非常重要的中间体化合物。在医学研究、化学合成领域具有巨大潜力。

现有公开的4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物的合成方法路线为通过以3-取代基-吡啶-2-甲酸酯为原料在硫酸和硝酸存在下发生硝化反应，然后进行硝基还原以及氟代反应得到4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物，例如现有技术公开具体化合物4-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯的合成路线如下：

上述现有的合成路线方法存在诸多的缺陷，首先，步骤2硝化反应使用的硫酸和硝酸属于强酸性、强腐蚀性和易爆化学试剂，并且硫酸作为溶剂，用量大，危险性进一步提高；步骤4氟代反应使用的氢氟酸为强腐蚀性剧毒试剂，对设备要求较高，危险性高；因此，上述现有合成路线方法多次使用危险性试剂和溶剂，对设备危害大，以及对设备管路防腐标准要求高，增加了设备成本，对岗位操作人员危险性高，不利于环保和可持续发展，不利于放大工业化；其次，整个合成路线需要4步反应完成，步骤繁琐，总收率低；实际制备操作中可重复性差，不易纯化，得到的产品质量不佳。

鉴于上述4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物现有合成方法的诸多缺陷以及现有合成方法不能满足工业化放大生产4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物产品的质量要求。因此，对开发4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物的合成方法，改善现有合成方法中的缺陷存在迫切需求。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是现有4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物的合成方法，步骤繁琐，可重复性差，纯化困难，使用强酸、强腐蚀性、剧毒、易爆等危险化学品，对设备防腐标准要求高，成本高，危险系数高，不安全，不利于工业化。

为实现上述目的，本发明提供了一种4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物(式A)的合成方法，

所述合成方法包括以下步骤：

步骤1、化合物A-1在碱和非质子溶剂存在下与R₁X发生取代反应，后处理得到化合物A-2；

步骤2、化合物A-2在催化剂、有机碱、R₂OH以及一氧化碳存在下进行反应，后处理得到产品化合物4-氟-3-烷基-吡啶-2-甲酸酯化合物(式A)。

合成方法路线如下：

其中，R₁、R₂各自独立地选自C1～C10烷基、芳基烷基；X为卤素；

进一步地，所述R₁为C1～C5烷基、C6～C12芳基烷基；

进一步地，所述R₂为C1～C5烷基；

在本发明的优选实施方案中，所述C1～C5烷基包括但不限于以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基；