[发明专利]一种帕唑帕尼中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种帕唑帕尼关键中间体2,3‑二甲基‑N‑(2‑氯嘧啶‑4‑基)‑N‑甲基‑2H‑吲唑‑6‑胺的制备方法。利用6‑卤代‑2,3‑二甲基‑2H‑吲唑为原料，经反应得到N,2,3‑三甲基‑2H‑吲唑‑6‑胺；再进一步反应得到2,3‑二甲基‑N‑(2‑氯嘧啶‑4‑基)‑N‑甲基‑2H‑吲唑‑6‑胺。该方法合成路线短，原料易得成本低廉，反应条件温和，安全性高，且收率高，适宜工业化大生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种帕唑帕尼关键中间体N,2,3-三甲基-2H-吲唑-6-胺和2,3-二甲基N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺的制备方法。

背景技术

盐酸帕唑帕尼，即化学名为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲胺基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，是第二代多靶点酪氨酸酶抑制剂。由英国GlaxoSmithKline公司研发，2009年10月获美国FDA批准上市，临床用于治疗晚期肾癌。2,3-二甲基N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺为制备盐酸帕唑帕尼的关键中间体，其与2-甲基-5-氨基苯磺酰胺缩合、成盐，即可得盐酸帕唑帕尼。

专利W002059110所述的方法如下：

在第二步反应中，是用碘甲烷或者硫酸二甲酯作为N甲基化试剂，在大量生产中，碘甲烷和硫酸二甲酯毒性较大，具有危险性和和较低的可操作性，而且还使用了价格昂贵的碳酸铯。

CN201210131002.5中公开的方法里，路线如下：

该路线中，合成路线长，需要金属钾或金属钠参与反应使氮-碳双键还原，安全性低。

因此，需要提供一种合成路线短，原料易得，反应条件温和，安全性高，且收率高的2,3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺方制备法。

发明内容

本发明提供一种合成路线短，原料易得成本低廉，反应条件温和，低毒性，且收率高的帕唑帕尼中间体N,2,3-三甲基-2H-吲唑-6-胺的制备方法。

本发明另一方面提供了一种帕唑帕尼中间体2,3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺的制备方法。

本发明第一方面，提供了一种式II化合物的制备方法，包括步骤：

(v)在惰性溶剂中，式III化合物与式IV化合物反应，得到式Ⅱ化合物；

其中，式III化合物和式IV化合物中X各自独立的为卤素。

在另一优选例中，式IV化合物中X为溴、氯或碘；较佳的，溴或氯，更佳地，氯。

在另一优选例中，式III化合物中的X为溴、氯或碘，较佳的，溴或氯，更佳地，溴。

在另一优选例中，所述反应为氨解反应。

在另一优选例中，步骤(v)中所述反应具有一个或多个以下特征：

所述惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇、吡啶，或其组合；较佳地，乙醇；

所述反应的温度为20-100℃,较佳地，60-80℃，更佳地，70-80℃；

所述反应的时间为0.5-12h，较佳地，0.5-8h，更佳地，2-6h，更佳地，3-5h。

在另一优选例中，所述式III化合物与式IV化合物的摩尔比为1:0.8-2，较佳地，1:0.9-1.8，更佳地，1:1.2-1.6。