[发明专利]一种多取代苯酚磷酸酯盐及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种多取代苯酚磷酸酯盐及其制备方法，包括以下步骤：S1：将多取代的酚类化合物溶解于惰性有机溶剂中，加入缚酸剂，缓慢加入焦磷酰氯，加毕，保温反应2～24h，得到多取代苯酚单磷酸酯前驱体；S2：向多取代苯酚单磷酸酯前驱体中加入有机溶剂A，稀释后滴加无机碱溶液，使水相pH>7，分液，弃去有机相，调节水相pH＝1，加入有机溶剂B进行萃取，合并有机相，浓缩至干，得到多取代苯酚单磷酸酯；S3：用碱液中和，水解，得到多取代苯酚磷酸酯钠盐。与现有技术相比，本发明提供了一种多取代苯酚抗肿瘤药物磷酸酯盐前药合成方法的改进，在合成中具有较好磷酸酯化效果，且路线简单，纯度较高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及磷酸酯盐前药的制备工艺，尤其是涉及一种多取代苯酚磷酸酯盐及其制备方法和应用。

背景技术

二苯乙烯或二苯乙烷氟代衍生物与康布斯汀和毛兰素相比，其抗肿瘤活性有显著的增强(CN107365248A、US2012/0046492A1、CN103539642)。虽然这些多取代苯酚(二苯乙烯和二苯乙烷类)化合物具有较强的抗肿瘤活性，但作为药物开发存在水溶性差、药代动力学学不佳和生物利用度低的缺陷，在其酚羟基上引入磷酸基团，做成水溶性磷酸酯盐前药具有较好的成药性，目前CA4的磷酸酯钠盐(CA4P)已进入临床三期研究，国内有将毛兰素磷酸酯钠盐的开发报道。

在酚羟基上引入磷酸酯基团主要有以下几种方法：1)苯酚与P(O)Cl₃高温回流后，再与水中和反应得到苯酚磷酸酯，收率70.4％。(Freeman H.F&Colver C.W.(1938).Synthesis of Disodium Phenyl Phosphate.Journal of the American ChemicalSociety,60(4),750–751)；2)苯酚与磷酸、二甲苯回流反应得到苯酚磷酸酯，反应收率低(Suga,Akira；Tsushima,Tairo，Polycondensation product containing phosphate orsulfate derivative of phenol and aldehyde for dispersant and hydrauliccomposition，JP 2018127542)；3)苯酚与五氧化二磷回流反应得到苯酚磷酸酯，反应收率为65％，(Tago T,Kuwashiro N&Nishide H.(2007).Preparation of Acid-Functionalized Poly(phenylene oxide)s and Poly(phenylene sulfone)and TheirProton Conductivity.Bulletin of the Chemical Society of Japan,80(7),1429–1434.)；4)苯酚与磷酸二苄基酯反应过后脱去苄基，得到酚羟基磷酸酯，总收率仅为60％，反应试剂贵，反应步骤长，收率低(Deprez P,Mandine E,Gofflo D,Meunier S,&LesuisseD.(2002).Small ligands interacting with the phosphotyrosine binding pocket ofthe Src SH2 protein.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,12(9),1295–1298.)；5)酚羟基与二乙基亚磷酰氯反应，再用三甲基溴硅烷脱去乙基得到酚羟基磷酸酯，反应总收率为64％，反应试剂贵，反应步骤长，收率低(Rademann,Joerg，Preparation oftetrazolylmethylamino furazan-3-carboxylic acid derivatives for the treatmentof cancer，WO 2018065536)。