[发明专利]作为BTK抑制剂的吡唑并氧代二氮杂类化合物

说明书

本发明提供了一种对布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK)具有显著抑制作用的吡唑并氧代二氮杂类化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体；本发明也提供了制备本发明化合物的方法和可用在这些方法中的中间体化合物；本发明的化合物可用于制备治疗与布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK)活性的紊乱或失调相关的疾病的药物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种BTK抑制剂的吡唑并氧代二氮杂类化合物及其制备方法。

背景技术

布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)是一种75kDa的细胞质蛋白酪氨酸激酶，广泛表达于造血细胞中。免疫细胞一般分为T细胞与B细胞，B细胞会分泌各种抗体来促使人体抵御各种外来的侵入，Btk是B细胞受体信号传导和B细胞发育所必需的。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)主要在B细胞和髓细胞中表达，分布在淋巴系统、造血及血液系统，但在T细胞和浆细胞中也发现了较低水平的BTK表达。BTK是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员，是B细胞抗原受体(BCR)信号通路中的关键激酶，是B细胞抗原受体和细胞因子受体通路的信号传导分子，可通过B细胞表面受体的激活，使B细胞的运输、趋化和黏附通路的信号发挥作用，对于细胞的增殖、分化和凋亡具有十分重要的作用。这也充分说明了BTK在B淋巴细胞的生成过程中起着不可替代的作用，在不同类型恶性血液病中BtK均存在广泛表达的现象，成为恶性血液肿瘤研究的热门靶点之一。BTK抑制剂在慢性淋巴细胞白血病和其他恶性肿瘤的治疗领域具有广阔的应用前景。

IRM公司在专利WO2005011597A1(化合物1)、WO2006052936A1(化合物2)、WO2006124462A1(化合物4)相继报道了三种中心环系Btk抑制剂：

继而CGI公司和环状药物公司公开了一系列吡唑并嘧啶化合物，其中就包括后来在美国上市的分子伊鲁替尼，他们是在吡唑并嘧啶类先导化合物的基础上，基于与Btk特有的氨基酸残基Cys481的亲核位点形成共价键的理论，在吡啶环一侧连接亲电迈克尔受体得到的结构，其IC₅₀值小于0.5nmol/L(W02008/039218 A1)。发展初期的研究特点在于开发不同的环系骨架，各环系之间关联不大，缺乏互相借鉴和对某一体系的深人研究和精细结构优化。

之后，CGI公司在专利WO2008033854A1公布了化合物10，IRM公司报道了化合物11(WO2008157131A1)，专利WO2008116064A1公布了化合物12：

相继，诺华公司开始了对吡咯并[2,3-d]嘧啶环化合物的4-位和6-位的修饰，得到化合物32(W02013008095A1)，美国艾森生物科学公司也对吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物进行了结构改造，得到如化合物33的结构(W02014025486A1)。环状药物公司仍然坚持对其吡唑并嘧啶环系进行改进，公开了化合物35(W02013010136Al)，其对Btk的抑制IC₅₀为100nm/L，日本大鹏制药报道了化合物66(W02015022926A1)：

目前，针对BTK靶点，全球上市药物有2个，分别是Pharmacyclics/强生共同开发的依鲁替尼(Ibrutinib)、Acerta Pharma/阿斯利康开发的Acalabrutinib。依鲁替尼在2013年底获得美国FDA的批准，通过与BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，从而抑制BTK酶的活性。Ibrutinib目前的适应症包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞白血病(SLL),17P缺失慢性淋巴CLL/SLL套细胞淋巴瘤，华氏巨球蛋白血症。2014年10月，Ibrutinib获得欧盟EMA的上市批准；2015年获得日本PMDA的批准，治疗复发或难治性的CLL；目前还未在中国获批上市。Acalabrutinib于2017年11月2日被FDA批准上市，用于治疗治疗罹患套细胞淋巴瘤且曾接受过至少一次治疗的成人患者。