[发明专利]作为BTK抑制剂的吡唑并氧代二氮杂类化合物

权利要求书

1.一种吡唑并氧代二氮杂类化合物，其特征在于，具有以下结构：

2.如权利要求1所述的吡唑并氧代二氮杂类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1是化合物1丙二腈在溶有乙醇钠的乙醇溶液中发生自身聚合反应生成中间体化合物2；

步骤2是化合物2与水合肼控温回流发生闭环反应生成中间体化合物3；

步骤3是化合物3在碱性条件下控温回流反应生成中间体化合物4；

步骤4是化合物4控温回流脱水生成中间体化合物5；

步骤5是化合物5与水合肼控温回流反应生成中间体化合物6；

步骤6是化合物6与2-甲氧基苯甲酸，在缩合剂、酰化催化剂存在下，发生缩合酰化反应生成中间体化合物7；

步骤7是化合物7与化合物X₃OP控温回流反应生成中间体化合物8；

步骤8是化合物8在乙酸中控温回流反应生成中间体化合物9；

步骤9是化合物9与氯化苄反应生成中间体化合物10；

步骤10是化合物10与-R-Z基团取代的胺基化合物11反应生成式I化合物；

其合成路线如下所示：

其中，R和Z为权利要求1具体结构所定义；X选自Cl或Br。

3.根据权利要求2所述的吡唑并氧代二氮杂类化合物的制备方法，其特征在于，反应具体步骤包括：

步骤1：将乙醇钠加入乙醇中搅拌溶解后，加入丙二腈控温回流反应，反应结束降温析晶，析晶完毕抽滤，滤饼用乙醇淋洗，干燥得化合物2粗品；粗品重结晶得中间体化合物2；

步骤2：将化合物2加入纯化水中，缓慢加入水合肼，控温回流反应，反应结束降温析晶，析晶完毕抽滤，滤饼干燥得中间体化合物3；

步骤3：将碱加入纯化水中，搅拌溶解，加入化合物3，控温回流反应；反应结束，反应液控温滴加酸调节PH值至3～4，有类白色固体析出，过滤，干燥得中间体化合物4；

步骤4：将化合物4加入乙酸酐溶液中，加入缩合剂，控温回流反应，反应结束后，降温析晶，析晶完毕，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗，干燥得中间体化合物5；

步骤5：将化合物5加入乙酸溶液中，缓慢加入水合肼，控温回流反应，反应结束，过滤，滤饼甲基叔丁基醚淋洗，干燥得中间体化合物6；

步骤6：将2-甲氧基苯甲酸、缩合剂、酰化催化剂加入溶剂中，搅拌溶解后，加入化合物6室温搅拌反应，反应结束，反应液柱层析分离，得类白色固体化合物7；

步骤7：将化合物7加入1,2-二氯乙烷溶液中，缓慢加入化合物X₃OP，控温回流反应，反应结束，控温加碱调节溶液pH值至8～9，有固体析出，过滤，滤饼纯化水淋洗，干燥得中间体化合物8；

步骤8：将化合物8加入乙酸溶液中，控温回流反应，反应结束降至室温，反应液加入纯化水，降温搅拌析晶，析晶完毕，过滤，滤饼纯化洗涤，干燥得中间体化合物9；

步骤9：将化合物9加入溶剂中，搅拌溶解，反应液加入碱金属氢化物、氯化苄，室温搅拌反应，反应结束，减压整除溶剂，剩余物柱层析分离，得中间体化合物10；

步骤10：将化合物10、三乙胺加入溶剂中，搅拌溶解，反应液加入化合物11，控温回流反应，反应结束，减压整除溶剂，剩余物柱层析分离，干燥得目标产物化合物I。

4.根据权利要求3所述的吡唑并氧代二氮杂类化合物的制备方法，其特征在于，步骤4所述的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺中的一种或两种。

5.根据权利要求3所述的吡唑并氧代二氮杂类化合物的制备方法，其特征在于，步骤6所述的酰化催化剂为4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三唑、4-吡咯烷基吡啶中的一种或两种。

6.根据权利要求3所述的吡唑并二氮杂类化合物的制备方法，其特征在于，步骤9所述的碱金属氢化物为KH、NaH、LiH中的一种或两种。

7.一种权利要求1所述吡唑并氧代二氮杂类化合物的用途，其特征在于，作为活性成分用于制备治疗或预防BTK起作用的疾病的药物组合物的用途。