[发明专利]共载化疗药物的1-甲基色氨酸免疫前药胶束、制备方法及其应用

说明书

一种共载化疗药物的1‑甲基色氨酸免疫前药胶束、制备方法及其应用，涉及高分子材料及药物制剂新剂型技术领域。该免疫前药胶束是应用具有肿瘤免疫调节功能的吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）抑制剂1‑甲基色氨酸，采用化学键合1‑甲基色氨酸制备免疫调节性前药载体，并通过物理包载化疗药物，制备具有化疗‑免疫联合抗肿瘤功效的共载化疗药物的1‑甲基色氨酸前药胶束。本发明基于化疗联合免疫抗肿瘤策略，胞内释放的1‑甲基色氨酸通过抑制肿瘤微环境免疫抑制蛋白酶IDO的高表达，抑制IDO介导的肿瘤免疫逃逸，同时联合化疗药物的抗肿瘤作用，实现化疗联合免疫协同抗肿瘤。本发明也为抗肿瘤研究提供一项基于免疫化疗联合抗肿瘤的新型多功能纳米载体及制剂应用策略。

技术领域

本发明属于高分子材料及药物制剂新剂型领域，具体涉及一种具有化疗联合免疫功能的共载化疗药物的1-甲基色氨酸免疫前药胶束、制备方法及其应用。

背景技术

癌症作为全世界危害人类健康的重大问题，一直以来都备受关注。目前临床上用于癌症治疗的方法主要有手术治疗、化学疗法、放射疗法、免疫疗法等，常用的主要是化学疗法。目前研究发现，化疗药物可以通过增强肿瘤细胞的免疫原性，促进抗原相关免疫细胞在肿瘤细胞的表达。同时，化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时可以作用于肿瘤表面的CRT受体，诱导免疫原性细胞死亡，增强肿瘤微环境中的免疫调节系统，有助于联合免疫治疗实现最大化的抗肿瘤疗效。

目前的免疫靶点治疗在抗肿瘤研究中越来越受欢迎，其中吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）作为最好的一种特征性免疫检查点受体，在肿瘤免疫治疗中引起了重大轰动。吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）是一种免疫抑制性蛋白酶，主要产生于淋巴结和肿瘤微环境中的肿瘤细胞，巨噬细胞及树突状细胞中。其作用机制是通过促进色氨酸代谢为毒性犬尿氨酸，抑制效应性CD8+T细胞的表达，诱导免疫抑制性调节性T细胞treg的产生，从而介导了肿瘤微环境中的免疫逃逸。并且由于肿瘤微环境中IDO的高表达，促进肿瘤细胞逃避免疫系统的检测，从而抑制了免疫治疗的疗效。

1-甲基-色氨酸（1-MT)，是吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）的一种特异性免疫抑制剂。通过激活CD4+、CD8+ 效应T细胞与其配体主要组织相容性复合物(MHC)Ⅱ类分子结合，抑制色氨酸代谢为毒性犬尿氨酸，增强Treg细胞的抑制活性，激活肿瘤微环境中的T淋巴细胞功能，从而辅助增加化疗药物的抗肿瘤疗效。

目前研究发现，阿霉素等临床抗肿瘤的一线化疗药，杀死肿瘤细胞的过程中，可同时作用于肿瘤细胞表面的CRT受体，促进IFN-γCD8+的分泌，增强免疫系统中辅助性T细胞Th1、Th2的表达，从而激活肿瘤微环境中T淋巴细胞免疫功能，有助于通过免疫机制联合1-MT增强抑制肿瘤细胞增殖的能力。因此，通过吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）抑制剂1-甲基色氨酸（1-MT）联合化疗药物，有助于实现化疗联合免疫最大化协同抗肿瘤。但由于1-甲基色氨酸（1-MT）与化疗药物在体内具有不同的药动学特征及组织分布，很难实现两药精准高效共递送至肿瘤组织及细胞，发挥免疫化疗联合抗肿瘤作用。

聚合物胶束结合前药技术，通过采用化学键合结合物理包载的载药方式，有效实现了具有不同药动学性质和组织分布的联用药物的体内共递送和高效蓄积至肿瘤。但是目前的共载药胶束，多采用化疗药物联合通过单一的化疗途径抑制肿瘤的增值。然而面对肿瘤微环境的多样性，仅仅通过化疗联合的形式很难实现最佳的抗肿瘤疗效，目前缺乏合适的能够实现免疫联合化疗协同抗肿瘤的新型制剂。

发明内容

有鉴于此，为了提高化疗药物抗肿瘤疗效，同时针对改善肿瘤微环境IDO介导的免疫逃逸，有必要提供一种化疗联合免疫协同抗肿瘤的共载化疗药物的1-甲基色氨酸前药胶束，通过采用化疗药物结合免疫疗法，实现免疫化疗多通路联合抗肿瘤。

为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：