[发明专利]一种二唑类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种二唑类衍生物及其制备方法和应用。本发明提供了一种二唑类衍生物，所述二唑类衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，本发明二唑类衍生物结构新颖、具有较好的水溶性、对酪氨酸激酶和肿瘤细胞均具有较强的抑制作用，可作为酪氨酸激酶抑制剂，在制备抗肿瘤药物中具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种二唑类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是一类恶性肿瘤，随着国民经济的发展，癌症已经成为威胁人类健康的第一大杀手。根据世界卫生组织的最新统计数据，在2008年全球大约有1270万癌症病例，其中760万癌症患者死亡。肿瘤治疗给患者带来沉重的经济负担，为社会带来巨大的健康危机，因而引起人们的普遍关注。

近二十年来，信号转导的选择性调制肿瘤细胞的途径一直是抗肿瘤药物研究的焦点。几种靶向性激酶抑制剂，如甲磺酸伊马替尼、吉非替尼和厄洛替尼均获得成功。尽管肿瘤治疗取得了很大进展，但是因肿瘤而导致的癌症死亡率仍然很高。当前研究中的突出问题是现有的抗癌药物对正常细胞的毒性以及耐药性的问题。因此，开发新型抗肿瘤药物仍然是研究的热点。

随着现代病理学以及生命科学的发展，肿瘤细胞内信号转导、细胞周期调控、细胞凋亡诱导等肿瘤发生发展过程以及作用机制已经逐渐明确，针对病理过程中某个关键酶或者受体为靶点设计靶向性药物已成为抗肿瘤药物研发的一个重要方向。许多研究表明，酪氨酸激酶在肿瘤发生发展过程中发挥着极其重要的作用，而以酪氨酸激酶为靶点的药物也已成为当前抗肿瘤药物研究的主流趋势之一。酪氨酸激酶是能催化三磷酸腺苷(ATP)上的γ-磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化的一类激酶，参与正常细胞的生长调节和信号传递，在多种生理过程中发挥重要作用。酪氨酸激酶的异常表达与肿瘤的增殖、侵袭、转移、凋亡以及肿瘤新生血管的生成等密切相关，因此，可通过抑制或干扰酪氨酸激酶来实现对肿瘤的预防和治疗。

酪氨酸激酶属于蛋白激酶家族，按其结构可以分为两大类:受体酪氨酸蛋白激酶(Receptor PTKs)和非受体酪氨酸蛋白激酶(Non-receptor PTKs)，这两类酪氨酸蛋白激酶按结构同源性可进一步分为多个酶属。基因组数据的分析表明，人体共有518种激酶基因,其中90种PTKs已被发现，包括受体型的酪氨酸激酶58种和非受体型的酪氨酸激酶32种。受体型的酪氨酸激酶包括血小板生长因子受体(platelet-derived growth factorreceptor,PDGFR)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)等成员,它们通常具有一个胞外结构域、一个跨膜区以及一个细胞内激酶域。癌症临床研究表明,这些受体及其配体与很多肿瘤都有重要联系，很多癌症出现了相关生长因子的过量表达,导致过量的酪氨酸磷酸化信号传入细胞。非受体型的酪氨酸激酶(nrPTKs)一般没有胞外结构，它们通常与细胞膜耦联或存在于胞质中，包括Abl激酶、Src激酶、C-端Src激酶等成员。在肿瘤组织中nrPTKs常被激活，再激活下游的信号传导途径,促进细胞增殖、抵抗细胞凋亡,促使肿瘤发生和发展。

在过去的十几年中,酪氨酸激酶小分子抑制剂的开发取得了巨大的成功,100多个分子进入临床研究，有8个小分子抑制剂先后上市。虽然酪氨酸激酶小分子抑制剂的开发取得了上述的很多进展，但也面临着诸多挑战，肿瘤细胞基因突变所造成的激酶抑制剂耐药问题越来越严重。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种二唑类衍生物及其制备方法和应用，用于提供一种新型酪氨酸激酶小分子抑制剂，缓解肿瘤细胞基因突变所造成的激酶抑制剂耐药问题。

本发明的具体技术方案如下：

一种二唑类衍生物，所述二唑类衍生物的结构式如式(I)所示：

其中，X为O或S；