[发明专利]一种聚酯-聚酯型生物可降解两亲性嵌段共聚物、其制备方法及应用

说明书

本发明涉及高分子材料和医药技术领域，具体涉及一种聚酯‑聚酯型生物可降解两亲性嵌段共聚物、其制备方法及应用。本发明还涉及由所述嵌段共聚物得到的载药胶束，以及包含所述载药胶束的药物组合物。

技术领域

本发明涉及高分子材料和医药技术领域，具体涉及一种聚酯-聚酯型生物可降解两亲性嵌段共聚物、其制备方法及其应用。

背景技术

随着制药技术的迅猛发展，辅料在药物制剂中所起的作用越来越大，特别是在缓控释制剂的开发方面，可以说起到了至关重要的作用。大多数抗肿瘤药物水溶性差，导致生物利用度低，副作用大。人们在对抗肿瘤药物的增溶增效的研究中，逐步将目光集中到两亲性嵌段共聚物作为载体在药物缓控释制剂开发的应用上。

嵌段共聚物是由不同的链段按照一定的次序结合而组成的聚合物，而对于两亲性嵌段共聚物，由于其具有亲水链段和疏水链段，可在特定溶液中通过自组装而形成高分子胶束。例如，两亲性嵌段共聚物在水中可形成亲水链段为壳、疏水链段为核的“正相”胶束，在有机溶剂中可形成疏水链段为壳、亲水链段为核的“反相”胶束。在正相胶束的应用上，人们可把疏水性药物包埋于疏水端，而亲水端在外，可大大增加疏水性药物的水溶性。由两亲性嵌段共聚物形成的纳米载药胶束，可减少或避免被网状内皮系统识别及清除，延长在血液中的循环，通过EPR效应在病灶部位富集，从而达到靶向作用。

目前常用的两亲性嵌段共聚物，多以聚乙二醇(PEG)或聚乙二醇单甲醚(MPEG)作为亲水段，以聚乳酸、聚己内酯等为疏水段，形成两嵌段、三嵌段和多嵌段共聚物。聚乙二醇(PEG)和聚乙二醇单甲醚(MPEG)具有优良的亲水性，生物相容性和生物惰性，无免疫原性，已作为一种重要的医用辅料广泛应用于生物医学的各个领域，尤其是作为一种可有效提高药物的体内循环时间以及稳定性、有效性的药物输送材料随后被广泛用于蛋白质、多肽及小分子药物的输送，在药物输送领域发挥着关键作用。例如，PEG与药物分子键合形成长循环高分子药物制剂，与生物可降解高分子结合形成两嵌段和三嵌段共聚物，或在溶液中可自组装形成胶束和温敏型凝胶，用于药物的增溶与缓释等。

然而，随着基于PEG的药物输送系统的广泛使用，PEG的一些潜在的缺点和不足也逐渐引起了人们越来越多的关注。首先，PEG是不可生物降解的，较低聚合度的聚乙二醇可以通过肾脏途径排出体外，较高聚合度的聚乙二醇通过肾脏的清除速率显著降低，将会在人体内积累。所以目前多采用400Da-20kDa(有文献称，低于400Da的PEG毒性较大)分子量范围的PEG，使得PEG的应用受到一定限制。其次，由于我们使用的日化产品(如洗发水、沐浴露和增白保湿化妆品等)和食用的一些食品中添加了大量PEG类添加剂，造成约25％的人体中产生了抗PEG抗体，加之含PEG类药物的多次给药也可能使患者产生抗PEG抗体，从而限制了PEG类聚合物在临床药物上的使用。

发明内容

本申请的发明人利用对某些可开环聚合的环状单体的改性修饰，为其引入亲水性基团，使得该修饰后的环状单体开环聚合后的高分子链段具备了亲水性；由于采用的环状单体为FDA认可的可生物降解聚合物的单体，从而该亲水性链段也具有了生物可降解性，具备了优于PEG的替代优势。修饰后的环状单体与其他可生物降解聚合物嵌段共聚，形成可生物降解的两亲性嵌段共聚物，在水溶液中可自组装成纳米胶束，具备极低的临界胶束浓度，纳米胶束粒径均匀，稳定性好，在生物医药、医疗诊断等领域具有潜在的应用前景。由此提供了下述发明：

在一个方面，本申请提供了一种三嵌段共聚物，其含有亲水段A和疏水段B，所述三嵌段共聚物的通式为A-B-A或B-A-B，所述亲水段A为均聚物链段，所述疏水段B为均聚物链段或共聚物链段(例如无规共聚物链段)；

所述亲水段A的单体的通式为M-X-(CH₂-CH₂-O)_k-CH₃，其中M为环状单体，所述环状单体选自：乙交酯丙交酯三亚甲基碳酸酯对二氧环己酮ε-己内酯和δ-戊内酯优选ε-己内酯和δ-戊内酯；