[发明专利]一种瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，包括如下步骤：5‑溴甲基‑4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶与物质A在第一碱催化剂作用下反应得到物质B；然后经氧化剂氧化得到物质C；再与(4R‑Cis)‑6‑醛基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯在第二碱催化剂作用下反应得到物质D；最后经酸脱保护得到瑞舒伐他汀叔丁酯。本发明绿色环保，反应条件温和可控，操作方便简单，立体选择性好，收率高，制备得到的瑞舒伐他汀叔丁酯纯度好。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin CalciumL)，是Astra Zeneca公司的他汀类药物，于2003年在美国上市，商品名Crestor，它具有强大的HMG-CoA还原酶抑制活性，其降低LDL-C、升高HDL-C的作用，优于已上市的其它他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”。

瑞舒伐他汀叔丁酯经水解和成盐可以得到瑞舒伐他汀钙，因此是瑞舒伐他汀钙的关键中间体，研究其合成路线具有重要意义，瑞舒伐他汀叔丁酯的结构如下所示：

综述现有的文献报道，目前瑞舒伐他汀叔丁酯的合成路线主要有以下几条：

合成路线一是美国专利US20050124639A1报道的最经典的路线，三苯基磷溴盐与侧链醛经维悌希反应，再经稀盐酸水解得到瑞舒伐他汀叔丁酯。

该路线原料简单易得，是目前工业化生产的主要路线，但是维悌希反应会产生约25％的异构体，经分离纯化后的总收率约60％左右，且产生大量的副产物，物料和环保成本均较高，存在明显不足，需要改进和优化。

合成路线二中国专利CN102219780披露了全取代嘧啶醛与手性四氮唑砜酯通过茱莉亚烯烃化反应、脱保护水解制备瑞舒伐他汀叔丁酯，其合成路线如下：

该路线虽然对接的立体选择性得到了很好的解决，但是侧链难以氧化完全，收率低，成本高，反应的原子经济性差，且烯烃化反应温度为-60℃，对设备要求较高，能耗高，使得该路线的工业化生产困难。

合成路线三是世界专利WO2011132172A1报道的一条新的茱莉亚烯烃化合成瑞舒伐他汀叔丁酯的路线，该路线以2-巯基-5-甲基-1，3，4噻二唑为巯基化合物，经茱莉亚烯烃反应、水解得到瑞舒伐他汀叔丁酯。

该路线解决了路线二侧链难以氧化完全，原料不易获得的不足，但是文中对接反应是超低温反应(-60℃)，且收率仅仅50％左右，因此能耗高、成本高，此难以实现工业生产。

通过上述综述可知，目前关于瑞舒伐他汀叔丁酯的合成或因为路线复杂总收率低，或因为反应条件苛刻难以实现工业化生产，或因为立体选择性差导致路线成本高，因此发展原料廉价易得，反应条件温和，原子经济性好，收率高的路线具有广阔的前景。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，本发明绿色环保，反应条件温和可控，操作方便简单，立体选择性好，收率高，制备得到的瑞舒伐他汀叔丁酯纯度好。

本发明提出的一种瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，包括如下步骤：5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶与物质A在第一碱催化剂作用下反应得到物质B；然后经氧化剂氧化得到物质C；再与(4R-Cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯在第二碱催化剂作用下反应得到物质D；最后经酸脱保护得到瑞舒伐他汀叔丁酯，其中，物质A、物质B、物质C、物质D的结构式如下：