[发明专利]一种1-（2-氯苯基）-2-（1-氯环丙基）-3-肼基-2-丙醇盐酸盐的合成方法

说明书

本发明属于农药中间体合成领域，具体公开了一种1‑(2‑氯苯基)‑2‑(1‑氯环丙基)‑3‑肼基‑2‑丙醇盐酸盐的合成方法,该方法为：以1‑氯‑1‑氯乙酰基环丙烷为原料，与格氏试剂‑邻氯苄基氯化镁反应，先制备得到1‑(2‑氯苯基)‑2‑(1‑氯环丙基)‑3‑氯‑2‑丙醇，然后在碱性条件下，与水合肼反应，酸化得到1‑(2‑氯苯基)‑2‑(1‑氯环丙基)‑3‑肼基‑2‑丙醇盐酸盐。本发明公开的方法不仅操作简便，且产物收率和纯度高，通过将产物制成固体有机盐酸盐的方式，解决了肼基化合物稳定性差及产物纯化的难题。

技术领域

本发明属于农药中间体合成领域，具体涉及1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-3-肼基-2-丙醇盐酸盐的合成方法。

背景技术

丙硫菌唑是一种广谱、低毒、高效的三唑硫酮类杀菌剂，主要用于防治禾谷类作物以及水果、蔬菜的众多病害。其具有用量少、持效期长及对人和环境安全等优点，2016年全球年销售额超过8.5亿美元，在全球杀菌剂中排名第三。目前广泛采用的合成路线为水合肼法，该方法是以1-氯-1-氯乙酰基环丙烷为原料，经格式反应制得丙醇中间体，再经水合肼取代、硫氰酸铵环化、硫化反应得到目标产物丙硫菌唑。而目前报道的合成方法中第一步格氏反应制得丙醇中间体粗品中主产物的含量偏低(68.4％)，且不易纯化(US5099040)。而在第二步反应——合成中间体1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-3-肼基-2-丙醇的过程中，目前的方法是在100℃下，将原料与10倍当量的水合肼溶液反应5h，粗品纯度为86.8％，需用乙腈进行进一步纯化。该方法反应时间长，需使用大量的有毒试剂水合肼溶液，还需耗费大量乙腈溶剂进行纯化(US6201128/CN1187343)。此外，带肼基的化合物不稳定，长期存放将导致其含量持续降低。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有技术的缺陷，提供一种操作简便，且格氏产物含量高，肼化产物性质稳定，便于长期存放的方法。

为实现上述目的，本发明提供的一种1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-3-肼基-2-丙醇盐酸盐的合成方法，其合成步骤如下：

(1)25℃下，在通有氮气的反应釜中加入镁粉、碘、混合有机溶剂和邻氯苄氯，低速搅拌下，待碘颜色消失，出现微沸，即反应引发。开始滴加邻氯苄氯与混合有机溶剂，滴加完毕后，升温至50℃，反应0.5h，降温至-10℃左右，加入1-氯-1-氯乙酰基环丙烷，反应1h，用稀盐酸淬灭反应，分去水层，蒸除有机溶剂，得到1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-3-氯-2-(2-氯苯基)-2-丙醇粗产物。其中混合有机溶剂选自叔丁基甲醚/2-甲基四氢呋喃、甲苯/2-甲基四氢呋喃，叔丁基甲醚与2-甲基四氢呋喃、甲苯与2-甲基四氢呋喃的体积比均为2～8：1，每摩尔邻氯苄氯需450～600mL混合有机溶剂；镁粉与邻氯苄氯的摩尔比为1～1.1：1，碘与邻氯苄氯的摩尔比为0.0005～0.001：1，邻氯苄氯与1-氯-1-氯乙酰基环丙烷的摩尔比为1.05～1.1：1。

(2)向反应体系中加入1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-3-氯-2-丙醇粗产物、甲醇、水合肼溶液和碱，70℃，反应0.5h。升温并蒸出甲醇，至75℃，加入水，继续升温蒸除甲醇至100℃，降温至70℃以下，氮气保护下，加入甲苯，40℃～50℃下搅拌0.5h，保温静置分去水相，降至室温，滴加盐酸至Ph＝5，控温30℃～35℃，搅拌12h以上。其中碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠，碱、水合肼与1-氯-1-氯乙酰基环丙烷的摩尔比为1～2.5：2～10：1；每千克1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-3-氯-2-丙醇粗产物需1.6～2L甲醇，甲醇、水及甲苯的体积比为2：1：1。反应式如下：

上述反应式中，叔丁基甲醚与2-甲基四氢呋喃、甲苯与2-甲基四氢呋喃的体积比均为2.5～5：1。

上述反应式中，镁粉与邻氯苄氯的摩尔比为1.02～1.05：1。