[发明专利]一种贝前列素钠关键中间体的合成方法

说明书

本发明涉及一种贝前列素钠关键中间体Ⅲ的合成方法及用途，以3a,8b‑顺式‑二氢‑3H‑5‑羧基‑7‑二溴环戊二烯[b]苯并呋喃经过普林斯反应、羧基酯化、羟基保护3步连续反应，得到中间体II，中间体II的酯基再经过用硼氢化物还原，得到中间体III，不仅缩短了反应步骤，且不使用柱层析方式提纯得到产品，三废量少，易于放大，本发明使用温和的还原试剂硼氢化物来还原酯基，操作安全，反应收率稳定，易于工业化生产。该中间体III可直接应用于贝前列素钠的合成中。

技术领域

本领域属于化合物制备领域，具体涉及一种贝前列素钠关键中间体的合成方法。

技术背景

贝前列素钠(商品名Dorner)属于前列环素衍生物，是由日本东丽株式会社(Toray)开发的抗血小板药物。1992年贝前列素(Beraprost)获得日本批准作为慢性动脉闭塞的药物在日本上市。贝前列素以外消旋体的形式用于治疗肺动脉高血压(PAH)已被美国FDA批准进入Ⅱ期临床，2007年日本东丽株式会社(Toray)和安斯泰来公司(Astellas，前Yamanouchi 公司)的贝前列素钠缓释片(Careload LA)在日本获批用于治疗PAH，成为前列环素类药物中第1个缓释剂。

贝前列素钠原料药的合成工艺涉及9～10步的合成步骤，总收率<1％。特别是，贝前列素钠有6个手性中心，手性杂质的研究与控制上存很大的难度，因其很高的研究技术壁垒，目前国内仅有从日本和匈牙利进口的原料药，国内尚无企业生产。所以研发有效的贝前列素钠及其中间体的制备方法有着非常重要的意义和价值。

贝前列素钠的合成工艺报道不多，专利US5202447和文献Tetrahedron,1999,55,2449-2474报道了制备贝前列素钠及其中间体的合成方法，以3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃作为原料，用普林斯反应选择性地引入两个新手性中心，再使用强碱氢氧化钠水解脱除乙酰基保护基；再经过3步的反应得到关键中间体I，继而合成贝前列素钠。合成路线如下(路线1)：

专利EP0084856报道了以3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃作为原料，同样采用普林斯反应强碱氢氧化钠水解，然后使用碘甲烷或者重氮甲烷将化合物中羧酸甲酯化得到关键中间体；再通过一系列反应(上保护基、Pd/C加氢去溴、LiAlH₄还原酯基、氯化反应、格氏试剂反应等)得到关键中间体I，继而合成贝前列素钠。合成路线如下(路线2)：

专利CN109305986A公开了以3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃作为原料，通过反应得到关键贝前列素钠中间体II和中间体III，然后中间体III再通过反应得到前列素钠关键中间体I。不仅缩短了反应路线、而且产品收率大幅提高。合成路线如下：

以3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃或者3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃为原料合成贝前列素钠，普林斯反应都是引入新手性中心非常关键的一步。日本东丽株式会社(Toray)使用两种起始物料合成贝前列素钠都使用了普林斯反应，都使用强碱氢氧化钠脱去两个新手性中心的乙酰基保护基，步骤繁琐并且使用大量强碱和强酸(用于中和强碱)。现有技术报道中合成中间体III使用了氢化铝锂为还原试剂，该试剂易燃易爆在反应中会剧烈放热并且后处理困难，对未来的工业生产带来很大的局限性。

发明内容