[发明专利]一种贝前列素钠关键中间体的合成方法

权利要求书

1.一种贝前列素钠关键中间体III的制备方法：3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃经过普林斯反应、羧基酯化、羟基保护3步连续反应，得到中间体II；中间体II在路易斯酸作用下，用硼氢化物还原，得到中间体III；合成路线如下：

R¹＝甲基、乙基

R²＝H、TBDMS(叔丁基二甲基硅烷基)、TMS(三甲基硅烷基)、TES(三乙基硅烷基)、TIPS(三异丙基硅烷基)。

2.根据权利要求1所述的中间体III的制备方法，其特征在于包括如下步骤:

R¹＝甲基、乙基

R²＝H、TBDMS(叔丁基二甲基硅烷基)、TMS(三甲基硅烷基)、TES(三乙基硅烷基)、TIPS(三异丙基硅烷基)

(1)于乙酸和催化剂1存在下，3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃在一定温度下与三聚甲醛经普林斯反应得到(1S,2R,3aS,8bS)-2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)-7-溴-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸及其对映异构体，经过蒸馏、中和、萃取、旋蒸后得粗产品；

(2)向普林斯反应粗产品中加入醇与催化剂2进行酯化反应同时脱去乙酰基保护，在一定温度下，搅拌一段时间，得到(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-羟基-1-(羟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸酯及其对映异构体，蒸干溶剂得到粗产品；

(3)将步骤(2)中的粗品进行羟基保护：将上一步粗品与有机碱在有机溶剂1中混合，加入氯硅烷，在一定温度下搅拌，一段时间反应完成，蒸出溶剂，加入水与有机溶剂2，搅拌分层收集有机相，干燥后，蒸出溶剂，得粗品中间体II；粗品中间体II，在低温下，溶解于溶剂3中，低温搅拌析出固体，过滤，得到纯品中间体II；

(4)于反应溶剂6中将催化剂与还原剂混合搅拌均匀，加入中间体II，一定温度下，搅拌至TLC监测原料反应完全，得到中间体III，蒸出溶剂、中和、萃取、浓缩，在溶剂7中低温打浆，过滤后干燥得到纯品中间体III。

3.根据权利要求1所述的中间体III的制备方法，其特征在于包括如下步骤:

(1)于乙酸和催化剂1存在下，3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃在一定温度下与三聚甲醛经普林斯反应得到(1S,2R,3aS,8bS)-2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)-7-溴-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸及其对映异构体，经过蒸馏、中和、萃取、旋蒸后得粗产品；

(2)向普林斯反应粗产品中加入醇与催化剂2进行酯化反应同时脱去乙酰基保护，在一定温度下，搅拌一段时间，得到(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-羟基-1-(羟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸酯及其对映异构体，蒸干溶剂得到粗产品；

(3)将步骤(2)得到的粗品进行纯化，将粗品溶解于溶剂4中，在一定温度下，用活性炭脱色，过滤，然后蒸干滤液，加入溶剂5，在一定温度下，打浆搅拌，一段时间后过滤，干燥得到纯品中间体II；

(4)于反应溶剂6中将催化剂与还原剂混合搅拌均匀，加入纯品中间体II，一定温度下，搅拌，TLC监测原料反应完全，得到中间体III，蒸出溶剂、中和、萃取、浓缩，在溶剂7中低温打浆，过滤后干燥得到纯品中间体III。

4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述乙酸与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的质量比为(4～10):1；所述催化剂1为硫酸、对甲苯磺酸、磷酸中的一种；所述催化剂1与3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的摩尔比为(0.2～5):1，优选的，摩尔比为(2～3):1；所述三聚甲醛与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的摩尔比为(1～7)：1；所述反应温度为60～120℃，优选的反应温度为70～90℃；反应时间为4～8小时。