[发明专利]一种多奈哌齐的纯化方法

说明书

本发明涉及一种多奈哌齐（Donepezil）的纯化方法，属于原料药制备技术领域。本发明所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的纯化方法是：首先向多奈哌齐或其药学上可接受的盐中加入疏水性有机溶剂和水，得到混合液，所述疏水性有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯，或它们的混合物；将混合液用碱调节水相pH至不小于9，分离有机相和水相；减压浓缩第三步所得有机相，得纯化后的多奈哌齐。本发明提供了一种多奈哌齐或其药学上可接受的盐的纯化方法，为制剂提供了优质的原料药。

技术领域

本发明涉及一种多奈哌齐（Donepezil）的纯化方法，属于原料药制备技术领域。

背景技术

盐酸多奈哌齐是第二代特异可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，本品通过可逆性的抑制 AChE 活性，使突触间隙乙酰胆碱（ACh）的分解减慢，从而提高受体部位 ACh的含量，改善阿尔茨海默病（AD）患者的认知功能。具有高度选择性，剂量小，半衰期长，不良反应小，无肝脏毒性等优点，适用于轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。多奈哌齐是盐酸多奈哌齐最重要的中间体，多奈哌齐与盐酸成盐反应即可生成盐酸多奈哌齐。

多奈哌齐化学名称2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5,6-二甲氧基-1-茚酮。其化学结构如下式II所示：

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目前，多奈哌齐的合成路线有多种，工业生产中常采用的主要有以下两条路线：

路线一：

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路线一是由原研公司日本卫材在专利 US4895841A 中公开。通过5,6-二甲氧基-1-茚酮和1-苄基-4-哌啶甲醛经 Aldol 缩合、催化加氢得到多奈哌齐。

路线二：

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路线二是由天津药物研究院在专利 CN1524851A 中公开。将 5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基）亚甲基-1-茚酮进行氢化，再与氯化苄发生反应得到多奈哌齐。

我们研究过程中发现，以上工艺所得终产品中都会存在一个 0.5%-1%的杂质，经研究确定此杂质为式I所述美国药典中的季铵盐杂质（I），在美国药典中该杂质限度要求为小于 0.15%。

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我们发现，路线一中用到的1-苄基-4-哌啶甲醛中有对应的二苄基化杂质，该杂质参与后续缩合、加氢反应后产生季铵盐杂质；路线二在最后一步反应过程中，生成的产物多奈哌齐进一步与氯化苄反应生成季铵盐杂质。而且放大效应明显，批量越大，该杂质含量越高。后续成盐步骤通常用有机溶剂（醇类、乙酸乙酯、二氯甲烷等）将多奈哌齐溶解，加入盐酸或盐酸与有机溶剂的混合物成盐，降温或浓缩或加入醚类溶剂析晶。后续精制方法通常为醇类溶剂重结晶或使用良性溶剂（醇类、二氯甲烷等）溶解，加入不良溶剂（醚类、正己烷等）析晶。但由于季铵盐杂质（I）与盐酸多奈哌齐结构相似，后续成盐及精制或多次精制都无法有效去除。只能在多奈哌齐成盐前控制该杂质在相关限度以下。否则难以满足药典要求，导致终产品不合格。

另外，其他路线只要存在哌啶环与卤化苄的缩合反应，都均有产生季铵盐杂质的风险，因此，急需找到一种操作简单，条件温和，能够有效去除季铵盐杂质的纯化方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种适合工业化生产的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的纯化方法，所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐含有如式I所示的多奈哌齐季铵盐杂质：

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