[发明专利]一种苯乙酸类化合物的钠盐、结晶形式及其制备方法

说明书

本发明提供了一种苯乙酸类化合物的钠盐、结晶形式及其制备方法，以及包含该钠盐的药物组合物、制剂形式和制药用途。式Ⅰ化合物是一种属于苯乙酸类化合物的药学活性物质。上述式Ⅰ化合物的钠盐或晶型的水溶性和理化稳定性较高，具备给药剂量小、药效发挥快、毒副作用小的优点，包含式Ⅰ化合物碱加成钠盐的药物组合物在制备镇痛、解热、消炎药物中具有广泛用途。

技术领域

本发明涉及一种苯乙酸类化合物的钠盐、结晶形式及其制备方法，具体涉及式Ⅰ化合物(S)-5-苯甲酰-2、3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸的钠盐、盐的晶型和制备方法，属于药物化学领域。

背景技术

酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体消炎镇痛药，主要通过阻断花生四烯酸代谢的环氧化酶，从而减少前列腺素的生成发挥作用。前列腺素的减少可以减低神经纤维对伤害性刺激的敏感性，从而起到镇痛、抗炎和退热的效果。所述酮咯酸氨丁三醇在人体内转化为酮咯酸发挥疗效，酮咯酸具有镇痛、抗炎、解热及抑制血小板聚集的作用，但无镇静或抗焦虑作用。酮咯酸的镇痛活性较强，是吗啡的0.4倍，阿司匹林的800倍，吲哚美欣的60倍。与阿片类镇痛剂相比，酮咯酸具有起效快、无成瘾性、无中枢神经系统损害、无呼吸抑制作用或便秘等不良反应、作用持续时间长的优点。与吗啡合用，可降低吗啡用量，减少吗啡带来的不良反应和成瘾性。

酮咯酸氨丁三醇由美国syntex公司开发上市，主要有口服给药和注射给药制剂，如胶囊、注射液等。酮咯酸氨丁三醇注射液主要有国外的品种，价格较高，使用不方便。口服给药以其方便服用的优点，受到广大患者的欢迎。然而固体口服给药方式在药物吸收上较慢，而对于急性、严重疼痛的患者最需要快速的镇痛方式。此外，酮咯酸氨丁三醇对光、热、酸、碱均不稳定，易发生脱羧氧化反应产生杂质，在一定程度上影响了临床用药安全。

酮咯酸的主要药理活性来源于右旋S异构体，即式Ⅰ化合物，结构如下所示，

在小鼠、大鼠体内，S和R异构体之间发生不同程度的转化，而在人体内S向R转化的比例＜6.5％。目前市售产品是由左旋、右旋异构体组成的消旋体，其S-异构体消炎作用和镇痛作用较R-异构体强60倍和230倍。理论上单一的S-酮咯酸产品可以将给药剂量减半，且具有疗效更好、更安全的特点。因此，获得光学活性的S-异构体是有意义的。

酮咯酸的拆分技术，即式Ⅰ化合物的合成方法，现有技术文献已有报道。中国专利CN02102547.9公开了一种光学活性酮咯酸的制备方法，采用动力学拆分方法制备光学活性酮咯酸，包括以下步骤：1)在合适的溶剂中，在缩合剂存在下，使外消旋酮咯酸与一种手性胺辅剂反应；2)用水终止反应；3)分离未反应的酮咯酸和反应生成的酰胺。该方法需要使用昂贵的缩合剂将酮咯酸和手性胺在-60℃低温条件下进行动力学拆分反应，条件苛刻，反应进行程度难以判断，最后还需柱层析分离纯化以获得S-酮咯酸，不适应工业化大生产。因此有待进一步考察S-酮咯酸即式Ⅰ化合物的制备方法。

此外，现有技术和文献中均未涉及到S-酮咯酸在药物制备或临床应用方面的理化特性和相关内容。本发明人前期研究表明，该活性物外观为白色或类白色固体粉末，易溶于甲醇、乙醇，溶于乙酸乙酯，不溶于正己烷、甲基叔丁基醚。稳定性差，室温放置下即容易降解变色。在水溶液中尤其是偏碱性条件下会加剧其降解和消旋化。因此有待进一步考察S-酮咯酸即式Ⅰ化合物成药性，开发适宜的盐型，探索其制药用途。

发明内容

本发明的目的在于提供一种苯乙酸类化合物的钠盐、结晶形式及其制备方法。

实现本发明目的的技术解决方案是：

本发明的第一目的在于提供一种式Ⅰ化合物(S)-5-苯甲酰-2、3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸的钠盐，以克服现有技术中式Ⅰ化合物稳定性差，室温放置下即容易降解变色。在水溶液中尤其是偏碱性条件下会加剧其降解和消旋化及制剂工艺中操作困难等缺陷。