[发明专利]吗啉基喹唑啉类化合物的晶型、其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种吗啉基喹唑啉类化合物的晶型、其制备方法及应用。本发明的如式A所示吗啉基喹唑啉类化合物的晶型I有较好的稳定性，不易吸湿性，且制备方法简单，适合工业化生产。该晶型对药物的优化和开发具有重要的价值。

技术领域

本发明涉及吗啉基喹唑啉类化合物的的晶型、其制备方法及应用。

背景技术

一种吗啉基喹唑啉类化合物，其结构如式A所示(以下简称如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物)，具有抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)的活性。

PI3Kδ是一种胞内磷酸酰肌醇激酶，可催化磷脂酰醇的3位羟基磷酸化。PI3K可分为I类、II类和III类激酶，而研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的I类PI3K。哺乳动物细胞中I类PI3K根据结构和受体又分为Ia类和Ib类，它们分别传递来自酪氨酸激酶-偶联受体和G蛋白-偶联受体的信号。Ia类PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ亚型，Ib类PI3K包括PI3Kγ亚型(Trends.Biochem.Sci.,1997,22,267-272)。Ia类PI3K是由催化亚单位p110和调节亚单位p85所组成的二聚体蛋白，具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性(Nat.Rev.Cancer2002,2,489-501)，被认为与细胞增殖和癌症发生，免疫疾病和涉及炎症的疾病相关。

专利WO2015055071A1公开了如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物及其制备方法。如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型对药物在生产、加工、储存、运输时的稳定性有至关重要的影响。

物质可以以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象称为多晶型现象。而化合物不同的固体形式往往表现出不同的物理和化学性质。对于药物而言，这种多晶型现象可能会影响到药物的吸收，进而影响药物的生物利用度，从而表现出不同的临床疗效和毒副作用。鉴于此，开发具有优势性能的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型具有十分重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型、制备方法及应用，该晶型制备方法简单，适合工业化生产，且不易吸湿，具有较好的稳定性，对药物的优化和开发具有重要的价值。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。本发明提供了一种如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型I，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在7.7±0.2°、9.7±0.2°、12.4±0.2°、15.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°和18.4±0.2°处有衍射峰；

所述如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型I，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还可在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：11.0±0.2°、11.3±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、21.8±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、24.3±0.2°、25.8±0.2°和28.7±0.2°。

所述如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型I，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，可在7.7±0.2°、9.7±0.2°、11.0±0.2°、12.4±0.2°、15.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、23.6±0.2°和24.3±0.2°处有衍射峰。

较佳地，所述如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型I，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在7.7±0.2°、9.7±0.2°、11.0±0.2°、11.3±0.2°、12.4±0.2°、15.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、21.8±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、24.3±0.2°、25.8±0.2°和28.7±0.2°处有衍射峰。