[发明专利]一种包膜并共价固定肝素的血液灌流吸附剂及其制备方法

说明书

本发明涉及血液净化技术领域，公开了一种包膜并共价固定肝素的血液灌流吸附剂及其制备方法。通过多酚类和多胺类化合物的共沉积作用，在血液灌流吸附剂表面和孔隙内部包膜，并同时生成多氨基的亲水界面，最后在弱酸性条件和EDC、NHS存在的条件下，与肝素分子的羧基反应，在血液灌流吸附剂上共价固定肝素，从而提高血液灌流吸附剂的抗凝血性能。本发明改善了血液灌流吸附剂的疏水表面，引入氨基提高其亲水性，有利于提高其血液相容性；特别地，通过在血液灌流吸附剂表面共价固定肝素，能够减少血液与吸附剂接触时出现的凝血现象。本发明血液灌流吸附剂包膜牢固，固定的肝素不易脱落，适用于目前临床上使用的各类血液灌流产品，提高临床应用的安全性。

技术领域

本发明涉及血液净化技术领域，更具体地，涉及一种包膜并共价固定肝素的血液灌流 吸附剂及其制备方法。

背景技术

血液灌流吸附剂是一种多孔和高比表面积的医疗耗材，主要用于中小分子毒素吸附， 肝病胆红素吸附及免疫领域致病因子的吸附。目前主要的应用方式有单独的血液灌流模式、 血液透析联合血液灌流模式及血浆分离吸附模式。

血液灌流吸附剂一般为球形树脂或球形活性炭，在临床使用过程中，血液中的血细胞 (如血小板)会粘附聚集在吸附剂表面，造成凝血。此外，吸附剂如果破碎还会脱落微粒， 造成微粒栓塞、过敏等不良反应。因此，通常需要在吸附剂表面包裹一层膜材料来改善吸附 剂的血液相容性。虽然包膜能改善吸附剂的血液相容性，但吸附剂的抗凝血能力改善非常有 限，吸附剂与血液接触时仍然容易产生凝血。因此，在进行血液灌流时，通常需要在患者静 脉注射一定量的肝素，进行全身抗凝，以保证灌流治疗的顺利进行。若肝素用量太大，则可 能在体内引起难以控制的出血，甚至造成多器官功能障碍。目前，市场上使用的血液灌流吸 附剂用火棉胶包膜，无法将肝素固载到吸附剂上，临床灌流时经常出现凝血现象。因此，开 发表面具有抗凝血能力的吸附剂对血液灌流治疗过程中减少肝素用量、提高治疗安全性有重 要意义。

海洋生物贻贝通过分泌具有强黏附性的蛋白，可在海水中牢牢黏附在礁石、船体表面。 受此黏附蛋白的启发，科学家发现，多酚类的化合物具有类似于贻贝黏附蛋白的性能。例如 聚多巴胺和单宁酸在弱碱性条件下能可以在材料表面形成薄膜。在公告号为CN105064040A 的中国发明专利中，采用多酚类化合物(多巴胺、单宁酸)在一种多孔疏水材料表面粘附进 行亲水性改性。但这种多酚类化合物在材料表面的粘附有两个缺点：(1)粘附不牢固。研究 表明，同时含有多酚和多胺基团的化合物，在材料表面的黏附性更强，例如：一个多巴胺分 子含有两个酚基和一个氨基，单宁酸分子只含有多个酚基没有氨基，多巴胺在材料表面的黏 附性强于单宁酸。(2)粘附的材料表面活性基团不足，不能共价固定足量的肝素。在公告号 为CN102614783A的中国发明专利中，就用多巴胺粘附在纳米材料表面改性。在公告号为 CN103316600A的中国发明专利中，采用了多巴胺在聚乳酸血透膜表面粘附后固定肝素，该 方案中包膜和固载肝素分两步进行，固载前还需要对肝素进行活化，肝素固载率低，工艺复 杂。更重要的是，该方案中，肝素钠活化过程不清楚，按照本领域技术人员的理解，仅将肝 素钠在酸性条件下活化后，是无法共价固定在聚多巴胺涂覆的聚乳酸膜表面的，必需经过其 它修饰和催化剂的作用。

发明内容

有鉴于此，本发明为克服上述现有技术所述的至少一种不足，采取多酚类化合物和多 胺类化合物在血液灌流吸附剂表面共沉积包膜，进一步共价固定肝素，解决吸附剂血液相容 性差、微粒脱落问题，同时提高吸附剂的抗凝血性能。

为了解决上述存在的技术问题，本发明采用下述技术方案：

一种包膜并共价固定肝素的血液灌流吸附剂，由吸附剂浸泡在多酚类化合物和多胺类 化合物的水溶液中共沉积包膜后共价固定肝素制得。