[发明专利]含哌嗪杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用

说明书

本发明涉及含哌嗪杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为KRAS抑制剂，在治疗白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌及其结肠癌等疾病或病症的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种含哌嗪杂环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

大鼠肉瘤(rat sarcoma，RAS)，由原癌基因HRAS，NRAS以及KRAS编码，分为4种蛋白HRAS，NRAS，KRAS4A和KRAS4B，是一种GTP(guanosine triphosphate)结合蛋白。RAS位于细胞膜内表面，上游为受体酪氨酸激酶(RTK)，激活后调控下游的PI3K，RAF等信号通路，从而调控细胞的生长、存活、迁移和分化等功能。

RAS在机体内主要有两种状态：与GDP(guanosine diphosphate)结合的失活状态和与GTP结合的激活状态。其活性受两个蛋白调控，鸟苷交换因子(guanine nucleotideexchange factor，GEF)促使GDP从RAS蛋白上释放，使GTP结合激活RAS；GTP酶激活蛋白(GTPase activating protein，GAP)激活RAS蛋白的GTP酶活性，将结合在RAS蛋白上的GTP水解成GDP，使RAS失活。正常情况下，RAS蛋白处于非活化状态，突变后构象发生改变，RAS处于持续激活状态，且下游信号通路也被持续激活，从而导致多种癌症的发生。

RAS作为第一个被确认的癌基因，是突变率最高的致癌基因，在人类癌症中平均占25％。RAS家族中最常见的致癌突变为KRAS(85％)，而NRAS(12％)和HRAS(3％)则较为少见。KRAS突变主要高发于胰腺癌(95％)、结直肠癌(52％)和肺癌(31％)等一系列癌症。KRAS最常见的突变方式为点突变，多发生在p-loop(aa 10～17)中的G12、G13和SwitchII区(aa59-76)的Q61，其中以G12突变最为常见(83％)。在非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌中，KRASG12C是最常见的突变之一。

虽然存在极大的临床需求，但至今没有一个直接靶向KRAS的药物上市，目前临床治疗KRAS突变的患者一般只能采取化疗。KRAS抑制剂的研发困难主要有两个因素，首先RAS蛋白结构平滑，小分子难以结合到蛋白表面；其次RAS GTP酶对GTP的亲和力高达皮摩尔(pM)级别，且内源性GTP水平高，小分子药物难以阻断二者结合。近期研究发现KRAS 12位甘氨酸(Glycine，Gly)突变为半胱氨酸(Cysteine，Cys)后，构象改变，形成一个新的口袋供小分子共价结合，不可逆的将KRAS G12C锁定在结合GDP的非活化状态。因此KRAS G12C抑制剂有望成为首个直接靶向KRAS的药物。

目前已有多个KRAS G12C抑制剂进入临床研究阶段，如Amgen公司开发的AMG 510，Wellspring Biosciences公司开发的ARS-3248和Mirati公司开发的MTRX849，目前均处于临床I期研究阶段，但还没有一款开发上市的KRAS G12C抑制剂。其中AMG 510在早期临床中展示了不错的疗效以及很好的安全性，预期未来可以为KRAS G12C突变的癌症患者带来更多的治疗选择。

KRAS G12C目前没有特异的靶向药，存在较大的临床需求。选择性更高、活性更好、安全性更佳的KRAS G12C抑制剂有治疗多种癌症的潜力，具有广阔的市场前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：

其中：

X₁选自CR₁或CR₁R₂；