[发明专利]一种制备左旋吡喹酮手性中间体的方法及组合物

说明书

本发明公开了一种制备左旋吡喹酮手性中间体的方法及组合物，包括：以1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸酯的外消旋体为底物制备(R)或(S)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸，通过高效液相色谱检测反应体系中1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸酯的R型或S型以及1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸的R型或S型含量；由上述方法制备的包括上述四种构型的组合物；以及采用上述方法制备和检测左旋吡喹酮关键中间体；本发明能够从始至终实时监测反应体系进行的程度，以达到四种构型以及含量的检测，确保目的产物手性纯度的质量控制，能够满足产品大规模产业化中手性分析的需求。

技术领域

本发明属于生物催化技术领域，具体涉及一种制备左旋吡喹酮手性中间体的方法及组合物。

背景技术

吡喹酮是人工合成的吡嗪异喹啉衍生物，又名环吡喹酮，白色或类白色结晶粉末，味苦，是世界公认的高效广谱抗寄生虫药物，广泛用于治疗日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫、华支睾吸虫病、肺吸虫病、孟氏裂头蚴、姜片虫、包虫、绦虫和囊虫等疾病。它具有抗虫谱广、疗效高、毒性低、疗程短及使用方便等优点。除用于人体外，它也广泛用于动物、家禽等的抗寄生虫治疗。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗史上的一项重大突破，30余年来仍然是市场上治疗多种寄生虫病的首选药物。

吡喹酮是由左旋和右旋吡喹酮共同组成的外消旋化合物，科研人员从合成吡喹酮中拆分获得左旋吡喹酮和右旋吡喹酮光学异构体，并通过临床前和初期临床试验发现：左旋吡喹酮是吡喹酮的有效杀虫成分，而右旋吡喹酮是无效甚至有害成分；相同剂量下，左旋吡喹酮临床疗效比吡喹酮更好，右旋吡喹酮则几乎无疗效，味苦，而且是药物副作用的主要产生来源。对心脏的毒性左旋体比右旋体低，因此开发左旋吡喹酮代替吡喹酮，将具有疗效更高，毒副作用更少，服药依从性更好的临床应用价值。

目前左旋吡喹酮的合成主要有：

1、化学拆分：采用消旋中间体或消旋吡喹酮为原料，通过化学拆分合成左旋吡喹酮，操作繁琐，收率低，剧毒原料及重金属以及高温高压、环境污染严重(Resolution ofPraziquantel，Matthew H.Todd1，Australia,PLOS，Neglected Troplcal Diseases,September 2011|Volume 5|Issue 9|e1260；

2、化学酶催化工艺技术：改进传统化学方法安全环保的不足之处，解决化学法生产左旋吡喹酮时采用消旋吡喹酮及其中间体中危险和污染的问题，相对于化学法，其优势在于避免了剧毒原料氰化钠及重金属使用，避免高温高压等危险反应，减少有机溶剂用量，降低消除了吡喹酮及其中间体生产对于环境的污染；

1,2,3,4-四氢异喹啉(THIQ)作为一种特殊的杂环骨架，存在于许多天然的生物碱中，许多临床药物都以THIQ为核心骨架，它们具备各种有效的治疗活性。手性1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物是其中一类非常重要的药物中间体，近年也被广泛应用于多种手性药物的合成，例如(R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸是合成广谱型抗寄生虫药物左旋吡喹酮的重要手性中间体(中国专利201310487924.4)，而由(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸为起始化合物合成的右旋吡喹酮无相关治疗作用。对于左旋吡喹酮合成工艺及有关物质和含量的检测，目前未见公开报道。因而在工艺研发和产业化的过程中，建立相关检测方法，对于左旋吡喹酮合成的过程中引入的手性关键中间体进行纯度检测和质量控制显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种改进的制备1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸的(R)或(S)构型的方法，其能够从始至终实时监测反应体系进行的程度，以达到四种构型以及含量的检测，确保目的产物手性纯度的质量控制。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：