[发明专利]一种制备左旋吡喹酮手性中间体的方法及组合物

权利要求书

1.一种制备1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸的(R)或(S)构型的方法，所述方法包括以1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸酯的外消旋体为底物制备(R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸或(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸的步骤，其特征在于：

所述方法还包括通过高效液相色谱检测反应体系中(R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸酯、(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸酯、(R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸和(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸含量的步骤；

所述高效液相色谱检测所采用的色谱柱为硅胶表面共价键合-奎宁定(8R,9S)-(1R,2R)-环己基氨基磺酸衍生物的两性离子交换型手性柱，采用的流动相为包含甲醇、乙腈、甲酸和二乙胺的混合物。

2.根据权利要求1所述的制备1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸的(R)或(S)构型的方法，其特征在于，所述流动相由甲醇、乙腈、甲酸和二乙胺构成，其中所述甲醇与所述乙腈的体积比为1-9∶1，更优选为1-6∶1，进一步优选为1-3∶1；所述甲酸的添加量为48-52mM，所述二乙胺的添加量为23-27mM。

3.根据权利要求1所述的制备1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸的(R)或(S)构型的方法，其特征在于，所述高效液相色谱检测的条件为：所述流动相的流速为0.3-1mL/min，所述手性色谱柱的柱温为5-45℃，检测波长为210-240nm；优选地，所述流动相的流速为0.4-0.5mL/min，所述手性色谱柱的柱温为25-30℃，检测波长为210-220nm。

4.根据权利要求1所述的制备1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸的(R)或(S)构型的方法，其特征在于，所述方法包括建立底物标准曲线以及产物标准曲线的步骤；其中，底物标准曲线为：y＝4×10⁹x-42910，R²＝0.9999，0≤x≤0.005mol·L^-1，y表示高效液相色谱检测所获得谱图的峰面积，x表示底物的摩尔浓度；产物标准曲线为：y＝6×10⁹x+52538，R²＝0.9999，0≤x≤0.005mol·L^-1，y表示高效液相色谱检测所获得谱图的峰面积，x表示产物的摩尔浓度。

5.根据权利要求1所述的制备1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸的(R)或(S)构型的方法，其特征在于，所述两性离子交换型手性柱为大赛璐公司的 ZWIX(-)，内径为4mm，长度为150mm，填料粒径为3μm。

6.根据权利要求1所述的制备1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸的(R)或(S)构型的方法，其特征在于，所述高效液相色谱检测的步骤包括：

配制流动相；

取样，将所取的样品溶液溶解在流动相中制得待检测液，或，将所取的样品溶液溶解在水中，再利用流动相进行稀释制得待检测液；

进行高效液相色谱检测。

7.根据权利要求6所述的制备1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸的(R)或(S)构型的方法，其特征在于，在采用所述高效液相色谱进行检测的步骤中，所述待检测液的浓度为0.001-1g/L。

8.一种组合物，其特征在于，所述组合物由权利要求1-7中任一项权利要求所述的方法制备而得，所述组合物包含如下组分：

A:(R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸酯；

B:(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸酯；

C:(R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸；

D:(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸。

9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物中，组分A、B和D的含量分别小于1％。

10.一种左旋吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括采用权利要求1-7中任一项权利要求所述的制备1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸的(R)构型的方法来制备(R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸的步骤。