[发明专利]一种光学纯4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯及其盐的制备方法

说明书

本发明涉及一种光学纯4‑(1‑氨基)乙基苯甲酸酯及其盐的制备方法。所述方法具有价廉、环境友好、光学纯度高、操作简便、易于工业化生产的特点。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体地涉及一种光学纯4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯及其盐的制备方法。

背景技术

光学纯4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯可作为重要的药物化学合成砌块，被广泛用于新型药物分子的设计及研发。据不完全统计，此合成砌块已经在多个先导化合物中使用到，甚至更有数个分子已经进入临床前开发阶段。

虽然此结构砌块在药物化学方面应用范围广泛，但4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯及其光学异构体的规模化制备仍存在挑战，现有已知合成工艺仅限于实验室小规模制备，产业界急需开发一条成本低廉并易于工业化生产的工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供一种成本低廉并易于工业化生产的制备4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯的方法。

本发明的第一方面，提供了一种式IV化合物或其盐的制备方法，包括如下步骤：

步骤(a)：制备式II化合物，包括如下步骤：

(a-1)将式I化合物和第一溶剂置于反应容器，在-10至20℃下滴加保护剂，反应至式I化合物反应完全；

(a-2)添加第一酸至步骤(a-1)所得产物，然后在-10至20℃下添加溴化试剂，反应8-24h，在5-20℃下加入第一碱液至反应液pH为7-9，所得产物抽滤干燥得式II化合物；

步骤(b)：制备式III化合物，包括如下步骤：

(b-1)将步骤(a)所得式II化合物和第二溶剂置于反应容器，N₂置换，在-40至-70℃下滴加锂试剂，反应至式II化合物反应完全；

(b-2)控温在-40℃以下，通CO₂气体至反应液温度恒定，然后添加第二酸淬灭反应，纯化干燥得到式I II化合物；

步骤(c)：制备式IV化合物，包括如下步骤：

步骤(c-1)：控温在25℃以下，将酯化试剂和步骤(b)所得式III化合物置于反应容器，在50-65℃下反应8-24h，然后浓缩反应液至无馏分，接着添加第一醇，在40-45℃下使反应所得固体溶解，添加甲叔醚沉淀固体，抽滤干燥得到式IV化合物；或

步骤(c-2)：控温在25℃以下，将酯化试剂和步骤(b)所得式III化合物置于反应容器，在50-65℃下反应8-24h，然后浓缩反应液至无馏分，接着添加第二碱，萃取，干燥得到式IV化合物的游离胺；

式I：

式II：

式III：

式IV：

其中，R₁为C1-C8烷基。

在另一优选例中，所述式I化合物的构型选自下组：R构型、S构型、消旋体。

在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：二氯甲烷、氯仿、甲叔醚、四氢呋喃、或其组合。

在另一优选例中，所述保护剂选自下组：三氟乙酸酐(TFAA)、三氟甲磺酸酐、或其组合。

在另一优选例中，步骤(a-1)中，保护剂和式I化合物的摩尔比＞1，较佳地为1.05-1.3，更佳地为1.08-1.2，如1.1。

在另一优选例中，所述第一酸选自下组：MsOH(甲磺酸)、三氟甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、或其组合；和/或

所述溴化试剂选自下组：二溴海因、NBS、溴素、或其组合。